·“很多精神和神经疾病，现在面临无药可用的状况，如果通过‘麻醉治疗学’能够解决其中的1/5或者1/10，将是非常有意义的事情。”
2023年2月，韩国影星刘亚仁被媒体曝出涉嫌吸毒，其中包括非法滥用丙泊酚（又名“异丙酚”）。这款俗称“麻醉牛奶”的短效静脉麻醉药，由此进入大众视野。
自1986年正式进入临床使用以来，丙泊酚既可用于全身麻醉，也适用于手术时间短的小操作或检查，是静脉麻醉药中当之无愧的“王者”，每年服务全球亿万患者。它解决了上一代静脉麻醉药对人体的副作用问题，包括影响呼吸和血压、驻留体内等。
除了镇静、催眠作用外，丙泊酚还会为患者带去美梦，使其产生愉悦和放松感。正是这一点引起了科研人员的好奇：快感缺失是抑郁症的核心症状，丙泊酚能否像麻醉剂“前辈”氯胺酮一样，用于临床治疗和干预抑郁症呢？
2016年，美国犹他大学神经精神病学研究所团队启动了首个丙泊酚抗抑郁的一期临床研究。研究招募了10位中重度难治性抑郁症患者，以每周三次的频率接受总共10次丙泊酚注射，结果有6位受试者自我报告抑郁症状有改善，且效果持续数月。治疗期间没有出现严重不良事件，但研究者认为丙泊酚潜在的成瘾和滥用风险，还需要通过人类和动物模型研究进行全面评估。
研究者认为，丙泊酚的抗抑郁作用可能存在剂量依赖。目前正在进行的二/三期临床研究，招募了48位受试者，旨在比较高剂量和低剂量丙泊酚的临床抗抑郁效果，预计试验在明年3月完成。
根据中国临床试验注册中心官网检索资料显示，目前国内仅有一项艾氯胺酮联合丙泊酚用于治疗难治性抑郁症的临床试验，系国家自然科学基金项目，研究实施单位为广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）。
近日，上海科技大学生命科学与技术学院、国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）脑健康研究院、上海市第六人民医院麻醉科研究团队合作，阐释了丙泊酚产生欣快感的神经机制，并挖掘出丙泊酚“老药新用”治疗抑郁症的潜力。3月13日，相关研究论文在国际神经科学专业期刊《神经元》（Neuron）上发表。
澎湃科技记者专访该研究通讯作者、上海科技大学生命科学与技术学院常任副教授胡霁，从分子机制角度解读丙泊酚治疗抑郁症的潜力及未来临床应用前景。
丙泊酚相关机制。图片来源：上海科技大学生命科学与技术学院官网
【对话】
澎湃科技：你的团队是怎么对丙泊酚的抗抑郁作用产生研究兴趣的？
胡霁（上海科技大学生命科学与技术学院常任副教授）：抑郁症的全球发病率大概在10%。我觉得这是一个特别重要的科学问题。现在虽然有一线药物可以治疗，比如百忧解（盐酸氟西汀），但它的坏处是起效很慢，往往服药后三周到一个月才会有效，很多病人的依从性就不一定那么好。所以在这个领域里特别注意能否发展出快速抗抑郁的药物。
氯胺酮就是一个快速抗抑郁药物，静脉注射大约半个小时或者一个小时就会起效，它也是一种麻醉剂，但滥用会存在成瘾问题。我们就去找麻醉科医生来讨论，除了氯胺酮之外，别的麻醉剂会不会也有类似效果？
医生们频繁谈到一个现象：丙泊酚会产生强烈的欣快感。这是现在最重要和常用的静脉麻醉药。很多病人都和医生反馈，觉得麻醉过程特别舒服，做了有生以来最美的一个梦，有的甚至会做春梦。这是一个很明确的临床现象，背后可能有它的生物学机制，所以我们就从这个点出发来探索。
第一，丙泊酚产生欣快感的神经生物学或者分子生物学机制是什么？第二，它能不能用来对抗抑郁症的核心症状“快感缺失”（表现为对什么都不感兴趣，听到再快乐的事情也无所谓）。因为目前很多抗抑郁药物对其他症状可能有缓解作用，但对“快感缺失”的治疗方案是不多的。
最后我们通过结构药理学、细胞生物学等多种手段发现，丙泊酚能够特异性结合多巴胺转运体，相当于抑制了多巴胺的再回收，也就导致多巴胺增加。其实理论上这跟可卡因的机制很像，但可卡因成瘾性特别强，显然不能临床用于治疗抑郁症。为什么丙泊酚特别安全，我们也从分子生物学上进行了阐释：丙泊酚结合多巴胺转运体的效率没那么强，大概低两个数量级，所以它既能产生欣快感，成瘾性又很低，这是一个很神奇的现象。
接下来我们做了动物模型试验，想看看注射丙泊酚后，能否逆转“快感缺失”行为表型。结果发现，慢性应激小鼠（模拟抑郁症患者的日常心理压力）的愉悦感又回来了，从不喜欢喝糖水变得重新喜欢喝糖水。而且起效速度非常快，单针丙泊酚注射4小时后，就能逆转“快感缺失”，持续时间在24小时到3天之间。
澎湃科技：2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准一款艾氯胺酮鼻喷雾剂上市，用于治疗难治性抑郁症。目前在中国，氯胺酮治疗抑郁症的临床应用和机制研究进展如何？
胡霁：据我了解，国内这方面推广比较慢。这款艾氯胺酮药物，国内有两家医院做过临床研究，鼻喷效果没有静脉注射好，全世界其他国家的研究结果也是如此。氯胺酮有左旋和右旋两组同分异构体，过去临床使用的是两者1:1混合的消旋体，对于右旋异构单体艾氯胺酮的改进和开发，可能是出于专利等商业利益考虑。遗憾的是，由于氯胺酮麻醉剂太过便宜，厂家不再量产，现在国内临床上很少应用，也影响到科研使用。
针对氯胺酮的神经和分子机制研究，国内两位女科学家做出了世界级成果：浙江大学教授胡海岚发现，抑郁症状与大脑外侧缰核神经元簇状放电模式有关，氯胺酮可以阻断它从而起到快速抗抑郁的效果。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心高级研究员竺淑佳通过冷冻电镜确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明两者结合的分子基础。两项工作都非常经典，但除此之外是否可能还有其他作用靶点，领域里还存在争议。但科学总是一点点进展的。
澎湃科技：同为麻醉剂，氯胺酮和丙泊酚用于抑郁症治疗，差异何在？
胡霁：氯胺酮目前看来效果更强烈，但它有一定风险，成瘾性可能更强。而丙泊酚目前临床上每年满足几百万国内患者需求，安全性有保证，但它只能解决抑郁症中的“快感缺失”症状，对另一核心症状“行为绝望”相对没有很好缓解作用，不像氯胺酮对两者都有很好效果。具体两种药物适用于哪些抑郁症人群，还有待进一步临床研究来回答。我听有的医生说，丙泊酚用来治疗失眠也有很好的效果。
澎湃科技：你怎么看近期爆出的韩国影星刘亚仁滥用丙泊酚的争议事件？科学上怎么评估丙泊酚的成瘾性？
胡霁：我也注意到了。其实丙泊酚滥用的发生率特别特别低，过去容易滥用丙泊酚的最大人群可能是麻醉科医生，而且也只有零星的报道。很多物质包括安眠药等都有成瘾风险，我们只能评论成瘾性的高低。真实世界数据和动物实验结果都提示，丙泊酚的成瘾性风险相对是低的。像我们对小鼠做条件性位置偏好实验，一共使用了三种剂量，10、40、100mg/kg，丙泊酚和吗啡、可卡因进行头对头比较，同样剂量下，丙泊酚没有产生成瘾风险，而吗啡和可卡因的成瘾性风险就很强。药物永远有一个剂量的问题，或者不同人有风险差异，但从真实世界来看，中国每年几百万例麻醉手术，几乎没有病人成瘾。和世界大多数国家一样，我国将氯胺酮列为管制药物，而对丙泊酚就没有这么严格的限制。
（编者按：在韩国，丙泊酚被列为“精神类药品”，严禁使用于治疗以外的目的，违者以吸毒论处，追究法律责任。而在中国，丙泊酚属于A类高警示药品，护理人员执行医嘱时应注明高危，双人核对后给药。）
澎湃科技：此前学术界对于丙泊酚抗抑郁作用机制有没有一些研究和发现？
胡霁：有一些零星的临床报道，但是几乎没有人做过真正的比较深入的研究。为什么会有这样的脱节呢？你看现在的科学发展，很多科研人员在做转化研究，自己实验研究一个分子、一个细胞就觉得很重要，却不太关心临床上发生了什么事情。另一方面临床医生之间也是脱节的，麻醉科医生和精神科医生几乎没有太多交流。所以我们提出“反转化研究思路”，就是从临床上真实有效的现象出发，再回到实验室，通过我们的动物模型来阐释它的机制。相当于从临床出发做基础研究，同时沟通了麻醉学科和精神学科这两个学科，我认为这种学科间交叉合作更能产生比较重要的科技成果。
我现在试图在国内学术界推广一个概念，叫做“麻醉治疗学”。麻醉药物被认为是世界上最有效的药物，除了抗抑郁以外还有没有别的可能性？能否治疗其他精神或神经疾病？国内也有团队在开展一些研究，比如难治性失眠，但主要还是临床应用，我们想在机制上阐释清楚，要做得很扎实，我相信我们这篇关于丙泊酚的研究会成为麻醉治疗学里程碑式的工作。很多精神和神经疾病，现在面临无药可用的状况，哪怕通过麻醉治疗学能够解决其中的1/5或者1/10，也是非常有意义的事情。
澎湃科技：根据目前发表的研究结果，是否能够支持丙泊酚“老药新用”治疗抑郁症？
胡霁：我是建议精神科医生和麻醉科医生可以合作开展临床试验，因为丙泊酚在临床上使用很安全，如果能够验证丙泊酚在人体上的抗抑郁效果，会是很好的工作。我们也会找适当的机会和医生朋友或领导们汇报，希望有人牵头来做。
澎湃科技：下一步团队还有哪些研究计划？
胡霁：我们团队已经开展了针对丙泊酚分子的结构改造工作。第一是希望把丙泊酚的镇静效果去除，只保留欣快感；第二是进一步降低成瘾风险。最终筛选出疗效更好、低镇静、免成瘾的新型药物，我觉得这个可能性是存在的，事实上我们已经做出几款先导候选药物分子。我们的研究论文发表后，这两天也有一些药企联系我们要原文，我们也很愿意分享。我们目前还没有考虑转化，主要还是专注于学术，解决更多很有意思的科学问题。
我们后续还会继续和麻醉科、精神科、神经科的临床医生座谈，在临床上有什么神奇的药物疗效，阐述清楚它的机制。包括我们之前在顶尖期刊上发过一篇右美托咪定的研究，它作为镇静催眠药物有着易被唤醒的独特优势，我们发现它激活了腹侧被盖区多巴胺神经元。这块也是我们会继续深入去做的工作。
参考文献：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00121-6
