在公元前226年，十月，王翦攻克了燕都蓟城，燕国的国君和太子丹率精兵退却辽东，秦将李信领兵急追。
秦将王贲进攻楚国，攻陷了十几座城池。
秦王向将军李信说道：“我打算攻打楚国，你推测一下，你需要多少兵力才够？”
李信回答：“不超过20万人。”
秦王询问王翦，王翦回答：“非得60万人不可。”
秦王嘲笑王翦胆怯，于是，派李信、蒙恬率领20万人进攻楚国，王翦则称病辞职，返回家中休养。
此时，王翦的儿子王贲战功显赫，而李信是少壮派的将领，深受秦王器重，需要多扶持。再者，伴君如伴虎，君心难测，王翦心里也难免不平衡，他使用了“保守、示弱、称病”的战略，把自己放在进退自如的位置上。
李信率军与蒙恬在城父会师时，遇到楚军三天三夜不停留的追击，李信的军队拖得疲惫不堪，惨遭失败，李信逃回秦国。
秦王听到这个消息后，大怒，亲自去频阳向王翦道歉，说：“我没有采用将军的计谋，使得李信玷污了秦军的声望，将军虽然有病，但是不能不管寡人啊！”王翦要求拥兵60万攻打楚国，秦王同意。
在王翦出兵之时，他向秦王要求赏赐给他很多的良田大宅，在出兵之后，先后派五次向秦王请求赏赐良田，手下的人都认为将军讨封太过分。
王翦是这样说的：“大王生性粗暴，多猜忌，现在举国的兵力都由我来指挥，我如果不多讨封良田大宅为子孙谋利产业，来表示自己坚决为大王效力，那大王反而会无缘无故的猜疑我了。”
他悉知君王内心，拥兵过多之时主动地打消君王的疑虑，重财求赏，向大王表忠心，甘愿接受大王的领导。
公元前224年，王翦占领了陈以南直到平舆一带，楚国调动全国的兵力来抵抗。王翦坚守营垒不与楚军交战，楚军多次挑战，始终不肯出兵。他每天只让士卒休息，洗浴，吃好，喝好，安抚他们；楚军见找不到战机，便向东转移，这时王翦出兵追击，将楚军打得大败，一直追至蕲（qí）南地区，杀死了楚国将军项燕，楚军全线溃败。公元前223年，王翦、蒙武俘获了楚国国君芈负刍，在楚地设置楚郡。
不打无准备之战，在打战之前做好充分的准备，也不急于冒进，而是能够耐得住寂寞等待时机，力图用最小的代价来换取最大的胜利。
王翦作为秦国四名将之一，他智慧与能力并存，有着一种“功高盖主主不疑，位极人臣臣不妒”的才能。
