·线粒体缺陷与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。线粒体蛋白输入缺陷还与癌症和代谢疾病等相关。对TOMM70等线粒体蛋白转运体的功能和调节的进一步了解，可能有助于阐明这些疾病的发病机制和潜在的治疗方法。
美国未确诊疾病网络（UDN）成员出席2017年美国ACMG临床遗传学年会。UDN官网 图
三四个月大时，美国女孩莉莉（化名）就被诊断为喉软化症。六个月时，家人注意到她发育进展缓慢。直到四岁，她才能够自己爬行和坐起来。在此半年之前，她开始经常突然跌倒，而且活动明显减少，频繁地表现出极度烦躁。
家人担心她会癫痫发作和发育倒退。但多次脑电图 (EEG) 检查显示，尽管图像异常，她并没有癫痫发作。尝试多种抗癫痫药物后，莉莉的活动水平和情绪逐渐恢复了正常，但她仍然有发呆和跌倒的症状。现在8岁的她，能把自己拉到站立姿势。她会用吸管喝水，但不能坚持自己吃东西。“爸爸”和“宝贝”是她为数不多会说的几个词。
莉莉总是很容易受到惊吓。医生诊断，她有肌张力低和混合性多动性运动障碍，包括不自主的肌肉收缩、抽搐和扭动，以及缺乏肌肉协调性。除此之外，她还有小脑萎缩和小头症等症状。
莉莉一家联系了美国未确诊疾病网络（Undiagnosed Diseases Network，以下简称“UDN”）。经过一整套代谢检测、基因测序的遗传学分析，病因最终锁定在一个TOMM70全因错位的基因变异。
研究者通过多方搜寻，发现一个11岁男孩的病例与她非常相似，两人都存在这同一个基因变异。后续的果蝇试验证明，这个基因变异会导致线粒体的蛋白质转运异常缺陷，这是过去从未发现的基因功能。
“进行诊断的价值是多方面的。确定疾病原因，可以让父母放心，这不是他们的错。因为这是一个全新的突变，在父母双方中都没有发现，表明未来生育孩子再次患病的风险也非常小。”该研究负责人大卫·斯威策（David A. Sweetser）告诉澎湃科技记者。
“目前还没有特定的或有针对性的治疗方法，但是这为我们了解分子缺陷提供了一个目标，有朝一日可以开发出治疗方法，同时使支持性临床护理继续进行。随着更多病例的发现，我们可能会了解到需要筛查的其他医疗问题。”
斯威策还指出，大量证据表明，线粒体缺陷与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。线粒体蛋白输入缺陷还与癌症和代谢疾病等相关。“对TOMM70等线粒体蛋白转运体的功能和调节的进一步了解，可能有助于阐明这些疾病的发病机制和潜在的治疗方法。”
斯威策自2003年起担任美国麻省总医院儿童医院医学遗传学和代谢科主任，也是UDN麻省总医院站点主任。UDN成立于2014年，由美国麻省总医院领导，在全美医疗机构设立7个临床站点，截至2019年扩展到12个临床站点，共享诊断和治疗资源。UDN旨在提升对未诊断疾病患者的诊断和护理水平，并促进对未确诊疾病的病因学研究。
据斯威策介绍，几年来UDN总共收到了6000多未诊断疾病患者的申请，40%申请获得了批准。在评估的2000多名患者中，成人和儿童各占一半，30%的患者得到了诊断结果，“这一点已经非常令人印象深刻，但很多孩子还没有得到确诊，需要我们进一步提升诊断水平。”斯威策说，“有的基因变异对患者疾病表现型意义不大，或者不知道具体哪个导致了疾病，随着时间发展，我们也会发现新的相关性。”
通常来说，那些没有客观异常发现或者没有可进行检测的相关家庭成员的患者，不太容易被接受申请。通过申请的患者，会进行详细的体检和全基因组测序。意义未明变异可能被列为候选基因，研究人员将进行大量文献检索和数据库查询，并在网站上发布，与全球研究者共同协作。中国患者如符合相关临床研究标准，也可以申请入组。
在11月20日“世界儿童日”来临之际，澎湃科技记者对大卫·斯威策（David A. Sweetser）进行专访，请他分享美国先天出生缺陷遗传咨询方面的实践。
美国麻省总医院儿童医院医学遗传学和代谢科主任大卫·斯威策（David A. Sweetser）。
对话：
澎湃科技：目前基因检测在美国临床实践中的总体普及程度如何，主要的局限性是什么？
斯威策：基因检测的进步正开始彻底改变医学的几乎每个领域，从指导生殖计划、产前检测，到相当多的医疗状况的诊断，包括先天性疾病和癌症风险。大型基因面板以及全外显子组和全基因组测序的出现缩短了诊断时间，解决了许多诊断难题，有些病例在几十年的早期基因检测后仍未解决。
1.需要咨询来理解检测的限制和结果的含义。基因检测经常产生含糊不清的结果，很难解释，也很容易被误解。
2.可及性是一个挑战。根据患者的医疗保险情况，批准过程和授权率有很大不同。
3.我们最复杂的基因检测仍然有大约30%的平均成功率。这部分反映了检测的技术局限性，但也反映了对许多遗传疾病的不完全了解和体内许多基因的未知功能。
澎湃科技：从看到基因检测结果到做出临床决策，可能会面临哪些复杂情况？
斯威策：基因检测结果通常分为三类——阳性、阴性、意义未明变异（VUS）。有时我们可以多做些事，以帮助澄清结果，但这样的机会不多。在某些情况下，可能需要进行研究测试，而在另一些情况下，需要时间来允许新的遗传发现，或者需要对正常变异进行更好的澄清。
此外，每种遗传疾病都可能有一系列的特征（可变的表达能力），在诊断后并不总是可能有确切的表现。一些突变可以降低外显率，在这种情况下，并不是每个突变患者都会出现临床特征。
澎湃科技：考虑到不同基因检测技术的优势和局限性，你会如何为患者选择最合适的基因检测方法，以节省时间和成本？
斯威策：没有一种单一的基因检测能检测出所有的遗传病，正确的检测选择需要知识和思考。检测产品的细微差别通常需要遗传学家或遗传顾问的详细遗传学知识。对某些遗传病的检测在某种程度上可以标准化。国家遗传学组织，如美国医学遗传学学院，已经制定了许多疾病的基因检测指南。
澎湃科技：如何保证基因检测报告的准确性？美国相关规范和标准的建立和更新现状如何？
斯威策：所有临床实验室基因检测必须在CLIA（临床实验室改进修正案）认证的实验室进行。实验室每两年接受一次现场视察。包装成试剂盒出售的实验室检测受FDA（美国食品药品监督管理局）的监督。个别实验室为自己使用而开发的基因检测没有受到FDA的监管，报告必须说明该检测“没有得到美国FDA的许可或批准”。
澎湃科技：如何看待美国遗传咨询师的趋势和前景？在你的经验中，遗传咨询师和临床医生如何有效地合作？
斯威策：从历史上看，遗传咨询师和遗传学家在每个案例中都紧密合作。基因检测的激增已经迅速超过了以这种方式进行所需的基因咨询的能力。遗传学家严重短缺，部分原因是培训项目有限，但在吸引医生到该领域方面也面临越来越大的挑战。
扩大遗传咨询师的劳动力是一个解决方案，但这仍然受到遗传咨询师培训项目数量有限的限制。行业产生了对合格咨询师的巨大需求，通常提供学术中心难以竞争的薪水。这给以医院为基础的遗传学项目留下有才华的咨询师带来了挑战。通过适当的培训和经验，咨询师可以在遗传学家的有限监督下工作，尽管对于这些咨询师来说，在具有挑战性的案例中获得遗传学家的支持仍然是必不可少的。许多情况仍然需要遗传学家的医学和诊断技能。
