吕本是元末明初凤阳寿州人，曾在元朝为官，后来归附朱元璋。
元至正二十六年（公元1366年），吕本被封为中书掾史，次年被外派为湖广行省照磨。
明洪武三年，吕本被擢升为中书省右司郎中，次年改为左司郎中，明朝以左为尊，吕本再次升职。
洪武五年，吕本被提升为刑部侍郎，不久进入吏部，协助吏部尚书詹同处理政务。
洪武六年，吕本出任太常寺卿。
一年后，接连数年步步高升的吕本被贬为北平按察司佥事。
洪武八年，吕本向朱元璋提议改革官员报丧制度，得到赞同。
这年十二月，吕本的女儿被册封为皇太子朱标的次妃，在东宫中的地位仅次于常遇春的长女、皇太子妃常氏。
朱元璋的第二子秦王朱樉的次妃是卫国公邓愈的女儿。
能被册封为太子次妃，说明吕本颇受朱元璋看重，他的女儿才貌出众。
洪武九年十一月，吕本的外孙朱允炆出生，朱允炆是朱标的第二子，从此次妃吕氏在东宫的地位日渐稳固。
三个月后，吕本奉旨回到京师，被提升为礼部尚书。
不久，吕本出任两浙都运转盐使，主管盐务。
后来，吕本再次被任命为太常寺卿，于洪武十四年死于任上。
《明太祖实录》称：“吕本无子，其女皇太子妃。”
这一记载说明，朱标的次妃吕氏此时已被扶正，成为大明的第二位皇太子妃，吕本的外孙朱允炆因而成为朱标的嫡次子。
朱标的原配、常遇春的长女已于洪武十一年去世。
朱元璋去世后，吕本的外孙朱允炆继位，年号建文，吕本的女儿被尊为太后。
