秦琼隋末的经历非常复杂，辗转多个势力，最后归属唐朝，在秦王李世民下属作战。秦琼原本是一位隋军将领，镇压瓦岗军等农民起义军非常卖力，后来跟随上司裴仁基投降瓦岗军。瓦岗军失败后，秦琼降于王世充。不久后，因与王世充不和，秦琼等人投奔唐朝，从此在李世民属下作战，成为李世民的亲信之一。
秦琼很早就加入了隋朝官军，是隋末的资深隋军将领。
秦琼曾经在隋朝名将来护儿属下，来护儿对秦琼很看重。“秦叔宝，名琼，齐州历城人。大业中，为隋将来护儿帐内。叔宝丧母，护儿遣使吊之，军吏怪曰：‘士卒死亡及遭丧者多矣，将军未尝降问，独吊叔宝何也？’答曰：‘此人勇悍，加有志节，必当自取富贵，岂得以卑贱处之？’”
隋末农民战争爆发后，秦琼调任到隋朝名将张须陀手下。张须陀是与各路农民军作战中战绩最辉煌的隋军名将，多次大败包括瓦岗军在内的各路农民军。
张须陀手下最得力的猛将，是秦琼和罗士信。张须陀多次大败瓦岗军，秦琼肯定起到重要作用。
李密加入瓦岗军后，率领瓦岗军大败张须陀，连张须陀本人也被瓦岗军杀死。“从须陀进击李密于荥阳，军败，须陀死之，叔宝以余众附裴仁基。”秦琼、罗士信等人带领张须陀残部，归属隋将裴仁基手下作战。
秦琼
裴仁基多次被瓦岗军击败，加上与监军的矛盾，最后率军投降了李密。秦琼这位与瓦岗军战场上厮杀无数次的猛将才成为瓦岗军将领。
秦琼加入瓦岗军后，李密对秦琼非常看重，给予重用。“会仁基以武牢降于李密，密得叔宝大喜，以为帐内骠骑，待之甚厚。”李密在瓦岗军中精选八千人建立了一只精锐的内军，秦琼被任命为内军四名将领之一。“时密于军中简勇士尤异者八千人，隶四骠骑，分为左右以自卫，号为内军。自云：‘此八千人可当百万。’”
隋末最强大的农民军势力后来在与王世充作战中战败。败仗带来了瓦岗军内部矛盾的大爆发，郦元珍单雄信等人投降了王世充断了李密的后路，李密心灰意冷之下入关降于唐朝。秦琼、罗士信、程咬金等瓦岗军将领则投降了王世充。
王世充最初对罗士信、秦琼等人也十分看重，给予很高的礼遇。“后密败，又为王世充所得，署龙骧大将军。”秦琼等人后来看出了王世充这里没有前途，萌发了去意。“叔宝薄世充之多诈，因其出抗官军，至于九曲，与程咬金、吴黑闼、牛进达等数十骑西驰百许步，下马拜世充曰：‘虽蒙殊礼，不能仰事，请从此辞。’世充不敢逼，于是来降。高祖令事秦府，太宗素闻其勇，厚加礼遇。从镇长春宫，拜马军总管。”
秦琼等人投唐后，在当时唐军最大的主力兵团统帅秦王李世民属下作战。自此秦琼成为李世民亲信之一，跟随李世民征战天下，《资治通鉴》记载，武德二年（619年）十一月，李世民率军屯守在柏壁，与宋金刚相持，中间多次交手。
尉迟融
十二月，宋金刚的部将尉迟敬德、寻相二人大败唐军，退兵时，李世民派殷开山、秦琼等人在美良川截击，大败尉迟敬德，“斩首二千余级”。此后，李世民又亲率三千人马，在安邑又一次截击尉迟敬德，大破之，尉迟敬德等人“仅以身免，悉俘其众”。“宋金刚之陷浍州也，兵锋甚锐。高祖以王行本尚据蒲州，吕崇茂反于夏县，晋、浍二州相继陷没，关中震骇，乃手敕曰：‘贼势如此，难与争锋，宜弃河东之地，谨守关西而已。’太宗上表曰：‘太原王业所基，国之根本，河东殷实，京邑所资。若举而弃之，臣窃愤恨。愿假精兵三万，必能平殄武周，克复汾、晋。’高祖于是悉发关中兵以益之，又幸长春宫亲送太宗。二年十一月，太宗率众趣龙门关，履冰而渡之，进屯柏壁，与贼将宋金刚相持。寻而永安王孝基败于夏县，于筠、独孤怀恩、唐俭并为贼将寻相、尉迟敬德所执，将还浍州。太宗遣殷开山、秦叔宝邀之于美良川，大破之，相等仅以身免，悉虏其众，复归柏壁。”
“又从征于美良川，破尉迟敬德，功最居多。高祖遣使赐以金瓶，劳之曰：‘卿不顾妻子，远来投我，又立功效。朕肉可为卿用者，当割以赐卿，况子女玉帛乎？卿当勉之。”寻授秦王右三统军。又从破宋金刚于介休。录前后勋，赐黄金百斤、杂彩六千段，授上柱国。’不久，宋金刚逃走，尉迟敬德投奔李世民，成为他帐下最得力的干将，风头逐渐盖过了秦琼。
所以，真实历史中，秦琼和尉迟敬德在武德二年（619年）底有过一次交手，地点是在美良川，秦琼大胜。秦琼长子秦怀道的墓志铭上也有记载：“擒尉迟，拜为上柱国”。
