当脱脱联合元顺帝除掉伯颜后也得到了重用，公元1340年，脱脱正式出任元朝中书省右丞相。脱脱上台后便开始了大刀阔斧地进行改革。史称“脱脱更化”。
脱脱的改革得到了两方面的支持，一方面是来自元顺帝毫无保留的信任和支持，一方面是来自脱脱的老师，儒生吴直防。而脱脱的改革方向主要：恢复科举、兴举学校、整顿吏治、赈灾减负、变更钞法、重振三农。
恢复科举的这个措施在一定程度上缓解了统治阶级与广大知识分子的矛盾。同时，脱脱还平反昭雪了一批伯颜时期的冤狱，维护了统治阶级的团结。脱脱更化取得了不少成绩，极大促进了元朝国力的迅速恢复。
中国历来都有为前朝修史的传统。元朝建立以后，宋金辽三朝历史一直没有正式编写过。脱脱为修纂《宋史》《辽史》《金史》“三史"，由他自己牵头，担任“都总裁官”，组织了汉族史学家欧阳玄、揭悉斯等人，畏兀儿族人廉惠山海牙，沙剌班，党项人余阙，蒙古人泰不花等人一起参加修史，开创了各族史家合作修史的先例。其中的《宋史》，更是《二十四史》中篇幅最长的一部。
在脱脱四年多的改革中，使的元朝末年的危急形势有所好转。然而在1344年他却因病辞职。元顺帝陆续启用了好几个丞相，但均能力平平。直到五年后，1350年农历四月，脱脱又被任命为中书右丞相，而此时的元朝却灾荒频频，国库吃紧，农民起义等问题接连而出，二次为相的脱脱面临的问题异常严峻....,，元朝已处于风雨飘摇之中了。
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