·在新冠疫苗上取得巨大成功后，mRNA技术成了制药领域炙手可热的香馍馍。而疫苗更成了一些人眼中“非mRNA不可”的领域。获得新冠疫苗这样突破性的进展之后，有稍许过度的热情是正常的，可是随着时间的推移，无论是投资方，还是技术方都应回归一些理性。mRNA-1010或许就是这样一盆必要的冷水。
2月16日，美国生物技术公司莫德纳（Moderna）公布了流感mRNA疫苗mRNA-1010的三期临床中期分析结果。作为mRNA技术的领头企业，这自然引起医药界的广泛关注，由于mRNA新冠疫苗的巨大成功，公众对此类mRNA药物研发也兴趣极高。
不过，从公布的结果来看，流感mRNA疫苗没有展现出明显优势，mRNA-1010在过去公布的一期、二期临床试验里也显示与现有流感疫苗半斤八两。mRNA-1010的表现提醒我们：作为药物递送方式，mRNA技术只是药物研发的一部分，不是只要用了mRNA，就会是成功的药物，或是换成mRNA，就会有一个更好的疫苗。
免疫反应难言更佳
mRNA-1010是一个集合了四个流感株系的疫苗，包括两个甲流株系（H1N1与H3N2）和两个乙流株系（Victoria和Yamagata），编码这四个流感病毒株的血凝素蛋白（HA）为抗原。
这种四价设计也是当下流感疫苗采用的方法。大部分流感病例由甲流导致，但儿童中乙流比例会更高一些。Moderna在做两个mRNA-1010的三期临床试验，一个是健康人群（18岁以上）与传统灭活流感疫苗的免疫反应、安全性比较，也是这次公布中期数据的试验（招募人数6000）。另一个是在50岁以上人群（招募23000人），与灭活流感疫苗比较流感疾病发生率，该试验还在进行中。
从公布的结果看，针对两个甲流病毒株的抗体转阳率上，mRNA-1010优于灭活流感疫苗，其中H3N2的抗体滴度也达到更优，H1N1达到非劣性。但在两个乙流病毒株上，无论抗体转阳率还是抗体滴度均未达到非劣性，均弱于现有疫苗。
mRNA-1010显然没有做到对现有流感疫苗“碾压”。实际上从过去公布的早期临床试验，我们也会发现它和传统流感疫苗在免疫反应上更像是半斤八两。
例如一期临床试验里，mRNA-1010在50岁以上人群的抗体滴度提升倍数，与老年人使用的灭活流感疫苗Fluzone HD比，只能说是相差无几：
mRNA-1010在50岁以上人群的抗体滴度提升倍数，与老年人使用的灭活流感疫苗Fluzone HD比，相差无几。图片来源：“y博的科普园地”微信公众号
二期临床试验里mRNA-1010的几个剂量与传统流感疫苗比，也只有高剂量在甲流上似乎有更好的趋势：
mRNA-1010的几个剂量与传统流感疫苗比，也只有高剂量在甲流上似乎有更好的趋势。图片来源：“y博的科普园地”微信公众号
三期临床试验中乙流免疫反应未达到非劣性，更是促使Moderna打算改动乙流抗原设计。可问题是就算改到和甲流类似的表现，是否就足够好了呢？毕竟传统流感疫苗有很多个，一些主要用于老年人的更高效版本，也比本次三期临床试验里的一般版有更高的抗体滴度。比如上文提到的Fluzone HD，过去的研究显示甲流两个株系的抗体滴度高于一般流感疫苗：
过去的研究显示甲流两个株系的抗体滴度高于一般流感疫苗。图片来源：“y博的科普园地”微信公众号
mRNA疫苗为什么在新冠中能脱颖而出？一方面是其研发速度快，另一方面是它展现出了极高的有效性。而有效性的基础是什么？是极强的免疫原性，能诱导更好的免疫反应。
可是在流感上，mRNA-1010没有展现出相对传统灭活疫苗的免疫原性优势。没有了这层优势，mRNA疫苗也就没有了特殊性。
副作用更多不可忽视
除了免疫反应上没有取得明显优势，mRNA-1010在本次三期临床试验里反倒坐实了我们对mRNA疫苗普遍诟病的一点：副作用更多，或者说反应原性（reactogenicity）更大。（这些常见副作用更多不代表不安全，只能说打了短时间内不舒服的比例更高）
试验中，mRNA-1010的设定记录不良反应比例达到了70%，而对照的灭活流感疫苗为48%。
这也延续了之前一期、二期临床试验的表现。例如在与流感灭活疫苗afluria比较的二期临床试验里，无论是25，50还是100微克，三个剂量的mRNA-1010在系统性不良反应（如发烧等）比例上在各年龄段均更高：
与流感灭活疫苗afluria比较，三个剂量的mRNA-1010在系统性不良反应（如发烧等）比例上在各年龄段均更高。图片来源：“y博的科普园地”微信公众号
除了最低剂量的mRNA-1010在65岁以上老人中比例稍低一些外，别的连比例都和本次三期临床试验极为吻合——70%的水平。
mRNA-1010公布的所有结果，可以说唯一让人诧异的是在免疫反应上与传统流感疫苗的惊人接近。从新冠mRNA疫苗的经验中，我们已经知道mRNA疫苗反应原性更大，接种疫苗的常见不良反应发生比例更高，而且年轻人中不良反应高于老年人。这些都在mRNA-1010的1、2、3期临床试验里完美复制，体现了当下mRNA疫苗技术的普遍特征。唯一没有复制的是更好的免疫原性。
缺点保留了，优点不见了。这应该会是mRNA-1010无法避免的质疑。
mRNA未必就是更好的选择
在新冠疫苗上取得巨大成功后，mRNA技术成了制药领域炙手可热的香馍馍。而疫苗更成了一些人眼中“非mRNA不可”的领域。获得新冠疫苗这样突破性的进展之后，有稍许过度的热情是正常的，可是随着时间的推移，无论是投资方，还是技术方都应回归一些理性。mRNA-1010或许就是这样一盆必要的冷水。
分析现有的流感疫苗，我们会发现有多个种类（上文中就提到一些），mRNA-1010面对的是一个极为拥挤的市场。
当下的流感疫苗大致可以分为两类，一类是面对65岁以下人群，这类有好几个公司（如葛兰素史克，赛诺菲）在做，主要是四价灭活疫苗，剂量为15微克。
另一类可以称为更高效的流感疫苗，一般只用于65岁以上人群，两个代表，一是赛诺菲（法国医药健康企业）的Fluzone HD，标准灭活流感疫苗Fluzone的高剂量版本，有60微克，另一个是Seqirus（澳大利亚生物医药巨头CSL集团旗下的公司，是全球流感预防领域的领导者）的加佐剂灭活疫苗Flaud，剂量15微克同时使用MF59佐剂。更高剂量或使用佐剂都是为了取得更好的免疫反应。为了让老人获得更好的保护，对他（她）们也是优先推荐这类高效流感疫苗。
可是我们反过来问一个问题，为什么年轻人不推荐使用Fluzone HD或Flaud？更高的免疫反应对年轻人来说就没好处吗？
并非如此。流感疫苗每年都要接种，必须要考虑人群的接受度，如果副作用比较多，有多少人愿意每年来打一针？另一个就是每年接种带来的长期安全性考虑，这对含佐剂的疫苗影响很大。很多疫苗如HPV，带状疱疹疫苗都使用佐剂，它们都是很安全的疫苗，或者说佐剂没有带来安全性问题。可这些疫苗十年甚至一辈子只要完成一次接种就行了，换成流感疫苗的每年一次，就要考虑年轻人如果每年接触一次，连续五六十年，安全性会怎么样？考虑到低剂量无佐剂流感疫苗在年轻人中也足够有效，医学界自然对在年轻人中推荐高剂量或有佐剂的流感疫苗持怀疑态度。
结合上述现有流感疫苗的特征与权衡考量，再回到mRNA-1010这个mRNA流感疫苗。更高的不良反应比例，作为全人群每年接种一次的流感疫苗，必然会有接受度问题。mRNA疫苗又属于自带佐剂的疫苗，这也让它在年轻人中作为每年接种一次的疫苗会遇到一些犹豫。除非在有效性上展现出极强的优势，mRNA-1010的定位在哪里？
这其实和Moderna在新冠以前做疫苗时遇到的困境是类似的：很多现有的传统疫苗并不差，为什么要换成mRNA来做，或者换成mRNA能带来什么好处？
递送方式只是药物的一部分
mRNA疫苗说到底只是利用mRNA来递送药物。递送技术固然很重要，例如基因治疗等领域，药物递送的局限严重限制了相关药物可针对的疾病范围。可是一个成功药物包括疫苗，绝不是仅靠递送技术。
回顾mRNA技术的“封神”时刻——新冠疫苗的成功，mRNA作为递送技术，突出的贡献有两个，一是疫苗设计快速，二是本身免疫原性好。
可是新冠mRNA疫苗的成功也离不开其它两个关键因素，一是新冠感染人体细胞高度依赖刺突蛋白，人体又能对刺突蛋白形成极好的免疫反应；二是稳定抗原结构的疫苗设计突破让新冠疫苗的免疫反应获得优化。一些新冠重组蛋白疫苗，如Novavax，赛诺菲/GSK，表现出不亚于mRNA疫苗的免疫反应强度，也佐证了mRNA技术绝不是有效疫苗的唯一通路。
当mRNA技术涉猎到其它疫苗类型时，必须要考虑这项技术现有的优势是否对该类疫苗针对的疾病有意义，以及现有疫苗的缺点能否由mRNA技术来弥补。
例如在未来的新冠疫苗市场，美国FDA提出每年6月选择病毒株，9月末更新疫苗。这中间只留了3-4个月的疫苗研发、测试时间，几乎只有mRNA疫苗可以凭借其设计投产快的特征完成。如果今后按这一方案实施，那么很长一段时间，至少美国的新冠疫苗市场很难有其它技术路线的疫苗存在。（当然，这一方案本身的科学性值得商榷，例如BA.1二价疫苗与BA.5二价疫苗有多大差别，BA.5二价出来没几个月BA.5也不再是美国主流病毒株。）
可是在其它疫苗种类里，mRNA疫苗找到自己的优势定位了吗？mRNA-1010看上去没有比传统流感疫苗更好，从副作用看还更糟一些。Moderna的RSV疫苗获得了三期临床试验的成功，可辉瑞的无佐剂重组蛋白疫苗与GSK的含佐剂重组蛋白疫苗一样成功了，有效性数据不弱于mRNA。
mRNA疫苗另一个经常被拿出来说的优势是将多种疫苗组合在一起，比如流感、新冠、RSV合一。这个概念不错，不过别忘了mRNA疫苗的不良反应比例和剂量高度相关，三种疫苗加在一起的剂量会是多少，人体是否耐受，是否能让人愿意每年接种一针？
当然，我不是说mRNA疫苗不好，它显然是一个非常有效的疫苗技术，新冠疫苗也只是该技术进入应用的开始。可它仍然存在生产成本高、存储困难、副作用比例高等缺点。从当下的应用角度看，需要寻找受这些缺陷影响小的应用领域；而从技术研发角度，则应考虑如何改善这些缺点。
总之，不能假设用了mRNA这个技术，就必然会有突破。看看mRNA-1010，和当下的流感疫苗比，除了不良反应更多一些，有任何区别吗？
（作者周叶斌，系美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士，长期从事免疫学研究，目前在药企从事新药研发。本文首发“y博的科普园地”微信公众号，原标题《Moderna的流感疫苗证明了不是换成mRNA就会是更好》。澎湃科技获授权转发。）
参考资料：
1.https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-Announces-Interim-Phase-3-Safety-and-Immunogenicity-Results-for-mRNA-1010-a-Seasonal-Influenza-Vaccine-Candidate/default.aspx
2.https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_downloads/program_detail/2022/11/Flu-(11-03-22).pdf
3.https://www.cdc.gov/flu/professionals/acip/2022-2023/acip-table.htm
