·该研究从遗传学角度系统分析了1030例早发性卵巢功能不全（POI）女性携带的致病变异，绘制了POI致病变异“全景图”，将基因突变的病因贡献度由原来的15%提高至23.5%，同时发现了20个新的卵巢衰老相关基因，为揭示卵巢生理性衰老机制及干预卵巢病理性衰老提供了方向和靶点。
“这意味着未来早发性卵巢功能不全（POI）的干预措施将更加及时，我们对致病基因的认识也更全面。”复旦大学附属妇产科医院张锋教授向澎湃科技介绍道。
刚30岁出头就“绝经”是POI 吗？POI 如何治愈？如何将POI 对生育能力的影响降到最低？
北京时间2月3日，山东大学陈子江院士团队和复旦大学金力院士团队合作，在《自然·医学》（Nature Medicine）杂志发表了题为《早发性卵巢功能不全的致病性遗传变异谱》（Landscape of Pathogenic Mutations in Premature Ovarian Insufficiency）的研究论文。
论文《早发性卵巢功能不全的致病性遗传变异谱》截图。图片来源：《自然·医学》
对此，澎湃科技连线这项研究的通讯作者之一、复旦大学附属妇产科医院张锋教授。张锋介绍，该研究从遗传学角度系统分析了1030例POI女性携带的致病变异，绘制了POI致病变异“全景图”，将基因突变的病因贡献度由原来的15%提高至23.5%，同时发现了20个新的卵巢衰老相关基因，为揭示卵巢生理性衰老机制及干预卵巢病理性衰老提供了方向和靶点。
该研究发现的20个卵巢衰老相关新基因影响卵巢发育和卵子发生的不同阶段。图片来源：《自然·医学》
张锋表示，“早发性卵巢功能不全”的命名和定义是临床经验不断积累的产物。早在20世纪30年代，临床医生就注意到早绝经患者的尿促性腺激素（绝经后促性腺激素）水平升高。1971年，学界和业界定义了“卵巢早衰（POF）”概念，但这一概念具有一定局限性，因为许多POF患者后期会有稀发排卵和不规律月经的现象，甚至有些患者确诊多年之后仍然能够自然受孕。
美国生殖医学学会（ASRM）于2008年提出了“原发性卵巢功能不全 ”（primary ovarian insufficiency，POI）的概念。2016年，经欧洲人类生殖与胚胎学会 （ESHRE） 审核后发表了最新的POI管理指南。该指南将POI更名为“早发性卵巢功能不全 ”（premature ovarian insufficiency，POI）。
目前，全球临床公认的POI诊断标准包括：40岁之前出现连续4个月以上的闭经或月经稀发；间隔一个月以上连续两次血清促卵泡激素（FSH）水平大于25 IU/L（国际单位/升）。
“这意味着未来POI的干预措施将更加及时，我们对致病基因的认识也更全面。在进一步明确POI致病基因的基础上，我们可以通过基因检测及早发现一部分POI高风险人群，为实现早干预赢得时间。也可以通过将致病基因分类的方式，实施针对性精准治疗。”张锋说。
张锋表示，接下来，团队的研究将在基因分类的基础上，借助基因组大数据整合分析等人工智能科技手段，对高风险人群精准定位，不断前移干预端口，为及早干预赢得时间。同时开展多中心合作研究，不断扩充病例样本量，同时突出病例地域代表性。
【对话】
何为早发性卵巢功能不全？
澎湃科技：早发性卵巢功能不全（POI）是什么？诊断标准是什么？
张锋（复旦大学附属妇产科医院教授）：早发性卵巢功能不全的命名和定义是临床经验不断积累的产物。早在20世纪30年代，临床医生就注意到早绝经患者尿促性腺激素水平升高。1971年，学界和业界定义了卵巢早衰 （premature ovarian failure，POF），并阐述其症状为：月经初潮正常、第二性征表现正常的妇女在30岁之前闭经，并伴有高促性腺激素和低雌激素水平。最初，POF的血清FSH水平定义为40 IU/L以上，并且因缺乏原始卵泡导致永久不育，因此被认为是不可逆转的过程。
随着对病因研究的深入和临床经验的积累，学者认为“POF”这一概念存在一定的局限性，因为许多POF患者后期会有稀发排卵和不规律月经的现象，甚至有些患者确诊多年之后仍然能够自然受孕。因此，美国生殖医学学会于2008年提出了“原发性卵巢功能不全 ”（primary ovarian insufficiency, POI）的概念。2016年，经欧洲人类生殖与胚胎学会 （ESHRE）审核后发表了最新的POI管理指南。该指南将POI更名为“早发性卵巢功能不全” （premature ovarian insufficiency，POI）。
目前全球临床公认的POI诊断标准包括：40岁之前出现连续4个月以上的闭经或月经稀发；间隔一个月以上连续两次血清FSH水平大于25 IU/L。
澎湃科技：最常见的病因是什么？
张锋：POI的病因非常复杂。遗传因素是POI的重要原因之一。此外，大约20%的POI患者伴有自身免疫性疾病，其中以自身免疫性甲状腺疾病最为常见。卵巢手术创伤、放化疗、感染、毒素等环境因素，以及不良的生活方式等均可能使卵泡过度耗竭，最终导致POI。我们的研究就是从遗传学的角度，利用基因变异信息对患者进行分类，从基因角度将类似病因的POI患者归为一类，据此可以更清晰地对不同病因的POI开展针对性的干预。
澎湃科技：POI患者多吗？
张锋：POI是导致女性生育力低下或者不孕症的重要原因。此类患者还是很多的。复旦大学附属妇产科医院设有专门的科室收治POI患者。
澎湃科技：除了造成生殖器官衰老，还会对身体有其他影响吗？
张锋：最大的影响当然就是损害女性生育能力。此外，POI患者的绝经年龄较早，这意味着POI患者会更早地进入更年期，影响身体健康和精神状态。
澎湃科技：目前有效的治疗手段有哪些？
张锋：针对POI，临床上可以采用药物来干预患者的生殖内分泌水平。此外，生殖医学领域的专家在近年愈加重视女性的生育力保存。如果能及早地预警某些女性在未来患POI的风险，那就可以在这些个体尚未发病的健康时期采取生育力保存的手段，达到能生、优生的目的。
绘制POI致病变异“全景图”
澎湃科技：能否简单介绍下此次的研究？
张锋：早发性卵巢功能不全（POI）是最常见的女性生殖衰老性疾病，但多数患者就诊时已处于卵巢功能衰退的终末阶段，错失干预时机，遗传学病因筛查对于诊断关口前移、及时生育指导和远期健康管理具有重要意义。该研究基于国际最具规模的卵巢衰老队列和华表全外显子组测序数据库，系统分析了1030例POI女性携带的致病变异，绘制了POI致病变异“全景图”，将基因突变的病因贡献度由原来的15%提高至23.5%；发现了20个新的卵巢衰老相关基因，为揭示卵巢生理性衰老机制及病理性衰老的干预提供方向和靶点。
澎湃科技：研究最大的意义是什么？
张锋：事实上从治愈性的角度讲，早发性卵巢功能不全如果等患者发展到终末阶段再治疗，临床干预措施有限。所以对于早发性卵巢功能不全，最核心的就是早发现、早干预。而遗传因素是POI重要的致病因之一，所以这项工作最大的意义就是进一步明确了POI的致病基因，通过基因检测可以尽早发现一部分POI的高风险人群，为实现早干预赢得时间。
此外，该研究发现了20个新的POI关联基因，绘制了POI致病变异全景图；同时通过对卵巢功能相关通路进行分析，发现DNA损伤修复、氧化应激、脂代谢和线粒体疾病基因在POI患者中显著富集。该研究丰富了POI的致病基因谱，揭示了卵巢生理性衰老的新机制。
澎湃科技：研究接下来的突破方向可以透露吗？
张锋：我刚才一直强调，治疗POI最重要的就是及时干预，这也是我们接下来的突破方向，即在对基因分类的基础上，借助基因组大数据整合分析等人工智能科技手段，对高风险人群精准定位，不断前移干预端口，跟时间，跟病情“赛跑”。因为所有的科研最终都要落地于临床需求，要让患者真正受益。
另一方面，我们下一步将开展多中心的合作研究，不断扩充病例样本量和地域代表性。目前我们收集的患者样本更多集中在华东和华北等地，东北、西南等地区的患者数目偏少。通过扩大合作范围，我们或将可以为中国人群绘制更全面的POI的致病基因谱。这些是我们下一步要继续努力的方向。
澎湃科技：研究中，两个团队如何配合？
张锋：两个词：“按部就班”和“优势互补”。首先，研究一大重点是数据的“广度”，这项工作需要按部就班地进行。其次， 由于POI遗传病因具有高度异质性，单基因变异携带率通常低于1%，小规模散发病例的WES（全外显子组测序）往往难以发现低频罕见变异。
对此，山东大学陈子江院士团队自2001年开始建立POI资源库，目前已有2000余例的规模。在本研究中，经过严格的病例筛选，共纳入1030例特发性POI患者，构建了目前最具国际规模的特发性POI-WES数据库。另外，由于缺乏人种和地域匹配的对照人群数据，且多数临床意义不明变异的致病性验证仍存在技术瓶颈，因此，POI人群的遗传缺陷发生率被严重低估。
而我们团队建立的“华表”数据库（5000例WES）为本研究提供了适配的中国人群对照，排除了人种和地域特异性变异，保障了POI致病性变异分析的准确性。两个团队相互配合完成了研究。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41591-022-02194-3
