大唐建国后，唐太宗李世民命画家阎立本在凌烟阁绘制大唐二十四功臣的画像，而长孙无忌排在第一，位列二十四功臣之首，可见长孙无忌在李世民心中的地位是何等重要。
长孙无忌是关陇贵族集团的代表，对大唐开国有很大的贡献，同时他也是长孙皇后的哥哥，与李世民存在姻亲关系，因此很受李世民器重。
在玄武门事变中，长孙无忌更是力排众议，极力说服了秦王李世民先发制人，发动玄武门兵变，从而攫取了皇帝位。
李世民登基后，从谏如流，开创了“贞观之治”。在纳谏这块上，李世民曾经问长孙无忌，在朝堂上大臣们都畅所欲言，你为何每次都一言不发，难道你对朕没有意见可提吗？
长孙无忌笑着回答：“陛下圣明，我听从您的意见都来不及，哪里有啥意见可提呢？”
长孙无忌对李世民非常地忠心耿耿，他的忠诚并不像其他大臣那样，是对整个国家忠诚，考虑问题都是从国家利益出发，而他长孙无忌是从李世民个人利益出发。他说的每句话，做的每件事都要把李世民的利益摆在第一位。
李世民面对这样一位既是开国功臣，又对自己忠心耿耿的大臣，自然也是掏心掏肺的，有什么话都会对自己的这位大舅子说，有什么事也会会找这位大舅子商量，因此让他这位大舅子名列凌烟阁二十四功臣之首，原因也就说得通了。
但是就因为太相信他这位大舅子了，李世民虽英明一世，但也难免犯下过错，酿造了一桩唐朝历史上的冤案。
李世民晚年，在择立太子一事上，是煞费苦心。凌烟阁功臣画像完成后二个月，齐王李佑在齐州谋反被镇压，太子李承乾耻笑于李佑说：“齐王李佑谋反，他反个什么劲头，我离开皇宫只有百米之遥，我要是谋反，绝对不是这个结果！”
这事传到李世民耳朵里，李世民大怒，就把大逆不道的太子李承乾交给长孙无忌审讯。这下可把魏王李泰高兴坏了，以为太子之位非他莫属了。
李世民也以为魏王李泰比较合适，结果却遭到了长孙无忌的反对，长孙无忌极力支持晋王李治当选太子之位。魏王李泰情急之下，就去恐吓晋王李治，东窗事发后被李世民以不仁义之名清除出太子人选。
长孙皇后共生三子，太子李承乾、二子李泰，三子李治。李承乾、李泰被废后，按道理李治是最佳人选了，而且也得到权臣长孙无忌的大力支持，这对太子之位的巩固是很有必要的。
在长孙无忌和众大臣共同劝谏下，李世民无奈，只能听从大臣们的意见，在朝堂上宣布李治为新任太子。可是不久，李世民却非常地后悔，因为太子李治天性性格柔弱，撑不起大事，这让他如何把大唐的江山放心地托付呢？
经过深思熟虑后，李世民觉得吴王李恪性格刚毅，也能礼贤下士，在百姓中的口碑也很好，是个能干大事的人，比较像他，唯一可惜的是血统不太纯正，非长孙皇后所生，而且还是隋炀帝的女儿所生。
李世民把他的这件心事，如实透露给长孙无忌，并言明想重新册立太子，立吴王李恪为太子。长孙无忌立即表示反对：“陛下乃九五之尊，说话怎能出尔反尔呢？”
李世民这一说，不要紧，要命的是长孙无忌却从此惦记上吴王李恪这个人，对他心存芥蒂，他觉得只要李恪在，对太子李治继承君位就是个极大的威胁，是个定时炸弹，必须想办法清除。
这也是李世民始料未及的，他没想到长孙无忌心机那么深，对自己的儿子既然也敢动杀心。太子李治登基后，长孙无忌就找了个借口污蔑李恪谋反，将李恪下了大狱。
吴王李恪临死前，破口大骂：“长孙无忌，窃弄威权，构害良善，宗社有灵，当族灭！”在李世民的儿子中，数吴王李恪在大臣、百姓中威望最高，却死于冤狱，百姓都为他喊冤。
关于吴王李恪的死，李世民要负有一定责任，因为太过度相信权臣长孙无忌，考虑不周到，而负首要责任的当属长孙无忌。
但是历史总是很有趣味的，如果李治没能当上皇帝，被李恪所取代，或许中国历史上就不会有女皇武则天了！
