直至宋江喝下毒酒时，大家才看明白，梁山真正的老大另有其人。
梁山一共有三任寨主，第一任寨主是王伦，他因为心胸狭隘，不能容下才华和能力在他之上的人，所以对林冲和晁盖等人百般刁难。
吴用看穿了王伦的为人，随后在他和晁盖被王伦赶下山的时候，故意开口激化林冲和王伦之间的矛盾，又用了一招借刀杀人灭掉了王伦。随后，吴用在时局混乱时主动站出来，给林冲和梁山上的其他英雄好汉分析利弊，让大家无条件的将晁盖送上梁山寨主的位置。一直依附在晁盖身边的吴用，也因此在梁山扎根立足，他平时不争不抢，善于隐藏身上的锋芒，和梁山上其他的好汉们没有任何摩擦。
晁盖作为他亲自推举出来的寨主，也的确展现出了惊人的领导力，梁山在他的带领下吸引了一批能人异士前来投奔，逐渐形成了可以和朝廷抗衡的局面。吴用在梁山生活期间一直没有停止物色新生力量，他很快注意到了为人有情有义，有着“及时雨”之称的宋江。相比于晁盖，宋江多年来积攒下的名声更加深厚，若能将此人成功招揽到梁山上，一定会吸引更多英雄好汉前来投奔。吴用找到了晁盖，将其中的利弊分析出来后，晁盖果然带人去劫法场救宋江。
宋江为人仗义，他感谢晁盖的救命之恩，同时也意识到了他们大闹法场救下自己之后，朝廷再也没有他们的容身之地。与此同时，吴用和晁盖此时也劝说宋江背弃黑暗腐朽的朝廷，加入到梁山的队伍里，共同在这乱世之中为百姓谋一条生路，宋江没有其他退路，只能先答应下来。宋江来到梁山后，贯彻了之前的生活方式，和梁山上的英雄好汉相处的过程中谦逊和气，任谁遇见困难都会上去帮忙，有条不紊的应对山下来挑衅的敌人。
文武双全的宋江很快就得到了大家的一致好评，仁义有才的名声也越传越远，逐渐盖过了梁山寨主晁盖的风头，有很多英雄好汉前来投奔梁山都是冲着宋江的名号。聪慧的吴用自然也注意到了这一点，他很快就从晁盖的阵营中脱离开来，终日和宋江在一起，帮助宋江出谋划策，让他在梁山中的地位越来越稳固。
可以说，宋江能够在梁山之中脱颖而出，除去自身实力过硬以外，吴用对他的支持还是占据了大部分原因。吴用在晁盖中箭身亡以后，全力支持宋江坐上梁山头领的位置，史文恭不是宋江抓住的，但吴用却像当初推举晁盖一样，让大家忘记晁盖的遗言，用论资排辈的方式安排宋江坐上梁山第一把交椅。宋江成为梁山新任寨主以后，把大部分权力下放到吴用的手中，吴用也成了水泊梁山中的隐形二当家，哪怕后来宋江带领整个梁山接受朝廷的招安时，身边都没有少了吴用的影子。吴用心里也是有朝廷的，但他并没有像宋江那样表现得非常明显，当初他也是按照正常的规定去参加科举，希望将自身才华用来报效朝廷，可是却遭到了奸臣陷害，十几年的努力毁于一旦。
宋江接受了朝廷的招安以后，吴用也借着这个机会得到了朝廷的封官，完成了当初的梦想。
他如此聪慧，带着梁山两任寨主一路发展下来，自然清楚朝廷让他们征讨方腊，一是为了借他们的手除掉方腊，二也是想要借助方腊消减梁山好汉们的实力。
他们选择接受了招安，这场战争就一定要打，还要打赢。
征讨方腊这场战争惨胜，宋江带领剩下的人班师回朝以后迎来的并不是加官进爵，而是一杯毒酒，他心心念念的朝廷还是没有真正接受他。
直到宋江喝下毒酒，梁山众人才明白，真正的老大一直另有其人，那个人就是吴用。
而此时的吴用，也与当年在梁山上与众人称兄道弟的智多星判若两人，变得铁石心肠起来。
事实上，吴用一直将众人当作他的棋子与冲锋陷阵的工具。
吴用这个时候也彻底心灰意冷了，他从最初和晁盖一起火并王伦，到后来帮助宋江在梁山坐稳位置，一直用他的聪明才智操控着整个梁山的走向。
直到最后宋江带领整个梁山接受朝廷的招安，吴用也在希望能够通过这次机会让自己摇身一变甩掉土匪的称呼，可是一切都变得竹篮打水一场空。
他用自己的实力让宋朝看见梁山的价值，可是朝廷依旧被奸臣把持，他们用性命去战场上和方腊拼杀，为朝廷解决了这个心腹大患，最后换来的还是奸臣们的满意和朝廷的卸磨杀驴。
最后吴用对朝廷彻底失望，在宋江托梦以后，他和花荣来到了宋江的坟墓前，二人一同自尽于此，死后和宋江长久相伴，水泊梁山的故事也彻底终结。
