薛万彻出生将门，是隋左御卫大将军薛世雄第四子。隋朝末年，天下大乱，各地农民纷纷起义。薛世雄为涿郡太守。大业十三年，窦建德率大军打败薛世雄，由于被打的有点惨，薛世雄羞愧交加，不久便死了，薛万彻和其兄薛万钧投到幽州太守罗艺门下，因二人武艺出众被罗艺赏识。
武德元年，窦建德率领十万兵马前来攻打幽州，在薛万彻的建议下，罗艺让薛万彻兄弟率领数百精兵突袭窦建德，大败窦建德，窦建德率兵退去。武德三年，窦建德率领十二万攻打幽州，眼看就要攻下幽州，薛万彻兄弟二人率领上百人迂回到窦建德背后，发起突袭，斩敌上千人，窦建德又一次被打退，罗艺带着薛万彻兄弟二人投靠大唐，李渊赐罗艺为李姓，薛万彻也被封为车骑将军，武安县公。
武德四年，窦建德被李世民击败所杀，窦建德手下刘黑闼反唐，李渊调李神通率兵征讨李神通，并派罗艺率军与李神通会师，同时又调集五万人马，一起征讨刘黑闼，本来想以绝对的优势拿下刘黑闼，但不想被刘黑闼所败，薛万彻兄弟二人也被刘黑闼俘虏，二人都遭到了刘黑闼的羞辱，后二人逃脱，回到长安后，薛万钧投到秦王李世民的麾下，薛万彻投到太子李建成的麾下。李建成听闻薛万彻的勇猛，得到李建成的赏识，玄武门之变时，薛万彻听闻太子被杀，率领两千人进攻玄武门，久攻不下，薛万彻准备进攻秦王府，秦王府士兵大为恐惧，幸好这时，尉迟敬德带着太子李建成和齐王李元吉的首级感到，薛万彻感到大势已去，率领数十骑逃亡山中，李世民多次派人前来安抚，薛万彻才敢出来谢罪。随后被李世民封为右领军将军。
贞观二年，朔方城梁师都在突厥的支持下，起兵反唐，右卫大将军柴绍、殿中少监薛万均率军征讨梁师都，薛万彻作为领军副将也随军出征，兄弟二人又可共同杀敌。在离朔方城还有数十里的时候被匈奴所围，这时，薛万彻兄弟二人横击突厥军，因二人勇猛异常，斩其骁将，使得突厥阵脚大乱，突厥大败而归，唐军乘势包围了朔方城，突厥害怕唐军，不敢救援朔方城，很快唐军就占领朔方城，为反击匈奴建立了据点。薛万彻也因功被封为灵州大都督。贞观三年，薛万彻跟随李靖攻打突厥，在李靖的指挥下，最终灭掉东突厥，薛万彻也因功被封为统军之职，后进爵郡公。
贞观九年，吐谷浑反唐，李靖奉命前去征讨，因薛万彻在消灭突厥的战争中，勇猛异常，被李靖邀请前往，薛万彻也不负李靖所望，带领数百骑杀入吐谷浑军中，无人能敌，后来，吐谷浑战败，吐谷浑可汗伏允走投无路下自杀。吐谷浑成为大唐附属国。
贞观十五年，薛延陀酋长夷男趁李世民到泰山，以为唐朝边界兵力空虚，率领二十万进攻西突厥，西突厥不敌，急忙向大唐求救，李世民命李勣和薛万彻率兵前往救援，大败薛延陀。李世民特封薛万彻一个儿子为县侯。贞观十八年，薛万彻任左卫将军，李世民将妹妹丹阳公主下嫁给薛万彻。贞观十九年，薛延陀进攻大唐夏州，李世民决定彻底扫平薛延陀，派薛万彻带兵征讨薛延陀，最终彻底消灭薛延陀。后又跟随李世民三征高句丽，因薛万彻恃才傲物，盛气凌人，班师回朝后，被人弹劾，但李世民对其非常信任，并没有处罚他，后来他的副将和英国公李勣也上书弹劾他，李世民无奈，将其流放象州。
永徽元年，李治登基，大赦天下，薛万彻回朝，后被封为宁州刺史。薛万彻虽然还朝，一直对之前被免官的事耿耿于怀，便跟房玄龄之子房遗爱准备密谋造反，但事情泄露，二人被捕，被李治下令斩首。
