贞观四年（公元630年），唐初第一名将李靖以3000精锐骑兵千里冒雪翻越阴山，突袭东突厥王廷，生擒东突厥颉利可汗，一战攻灭威胁中原王朝北疆安全百年之久的东突厥。战后，李靖将颉利可汗解往长安太庙献俘，唐太宗李世民封颉利可汗为郡王，在东突厥旧地设置单于都督府，以东突厥降将阿史那思摩为首任都督。大唐以一场酣畅淋漓的胜利崛起于亚欧大陆东侧，要知道就在四年前，颉利可汗还兵临长安，迫使李世民签订“渭水之盟”，赔钱赔女人。
唐军攻灭东突厥后，在西域引起了巨大的震动，西域诸国纷纷归附大唐，并上李世民尊号为“天可汗”，李世民根据惯例对西域进行羁縻统治（即不直接管辖，只保持名义上的君臣关系）。随着大唐从隋末战乱中逐渐恢复过来，李世民开始重新审视对西域的态度，他要恢复曾经大汉的荣誉，他要对西域进行直接管辖，他要重开丝绸之路。
贞观十四年（公元640年），西域传统强国高昌国国王勾结西突厥可汗背叛大唐，李世民乃以悍将侯君集为帅，率军讨伐高昌，在唐军摧古拉朽的攻势下，高昌覆灭，李世民在高昌旧地设置西州，并设置安西都护府，管辖西域诸国，此后唐军以西州为基地经营西域，联系打败西突厥。
贞观二十年（公元646年）六月，西突厥乙毗射匮可汗对大唐称臣，并割让龟兹﹑于阗﹑疏勒﹑朱俱婆﹑葱岭五国给大唐。李世民遂将安西都护府西迁移至龟兹国都城(今新疆库车)，并在龟兹﹑焉耆(今新疆焉耆西南)﹑于阗(今新疆和田西南)﹑疏勒(今新疆喀什)四城修筑城堡，建置军镇，由安西都护兼统，是为“安西四镇”。安西四镇控扼天山南北，保护着丝绸之路的畅通，也传播着大唐的声威。
安西四镇驻军兵力大致为3万人，兵虽少却个个都是精兵悍将，就凭这3万人，大唐统治着200多万平方公里的广袤土地。因为西域远离内地，李世民还在安西四镇配属屯田郎，负责屯田生产军粮、自给自足。
开元时期，大唐帝国进入全盛时代，唐玄宗李隆基（李世民的曾孙）开启了大唐最后一次也是最大规模的开疆拓土运动。唐军的西部战线更是推进到了中亚咸海附近，并在碎叶城（今吉尔吉斯坦境内，诗仙李白的出生地）建设新的军镇。恰逢当时新兴的大食（阿拉伯）帝国强势崛起，双方在中亚迎头相撞。天宝十年（公元751年），唐军与阿拉伯军在怛罗斯（今哈萨克斯坦境内）相遇，爆发了一场意义深远的大战，即怛罗斯之战。此役，唐军3万人（其中还有5000部落兵），阿拉伯军11万。战斗中，唐军凭借先进的装备，特别是高仙芝的5000陌刀兵，数败阿拉伯军。阿拉伯军则凭借人数众多与唐军打人海战术，战斗一度进入胶着状态。最终因为葛逻禄带领部落兵阵前反叛大唐，导致唐军侧翼空虚，阿拉伯军趁势突破唐军战线，打败唐军。
怛罗斯之战后，大唐帝国退出了中亚的争夺，阿拉伯帝国则在战斗中看到唐军恐怖的战斗力，也停止了向东扩张的脚步，双方以帕米尔高原为界，不约而同停止了军事行动。公元755年，怛罗斯之战后的四年，大唐帝国内部爆发了一场为期7年的内战，即安史之乱。这场内战极大的透支了大唐的国力，且为了平定叛乱，大唐将大量的安西军抽调到中原战场平叛，安西四镇只剩下5000人驻防。更严峻的是青藏高原崛起了吐蕃帝国，他们占领了大唐通往西域的通道河西走廊，安西四镇的5000名安西军顿成一支孤军。
安史之乱后，大唐帝国深陷藩镇割据、宦官专权、朋党政治泥潭，自保尚且勉强，哪有余力顾及遥远的西域。但安西四镇的5000孤军硬是一边屯垦一边作战，在西域坚持了50余年。
公元792年，吐蕃攻占大唐西州基地，切断安西四镇通往内地最后的通道，旋即又攻占于阗。之后几年，吐蕃又相继攻占龟兹﹑焉耆、疏勒三镇，安西四镇全部陷落，中原王朝的势力退出西域，直到1755年，大清帝国攻入伊犁河谷，西域才重新回归中华大家庭。
