万历二十年（公元1582年）是看似平淡且毫无波澜的一年，对万历皇帝而言，却发生了一件大事——在这年的7月9日，太监的一声悲报，划破了紫禁城的安宁。“张首辅西去了。”“什么？”已经即位十年的万历皇帝，看着前来报告的太监，不禁百感交集，“你下去吧。”看似掩面而泣的他，嘴角却扬起一丝诡异的笑容。
张居正逝世的消息传遍了朝野，官员们期待已久的消息终于来了，58岁，几近花甲之年，对于古人而言，也不是一个很长寿的年龄，关于张居正之死，《明史·神宗本纪》的记载，只用了一个“卒”字。《明史·张居正传》则全面一些，记载道：“亡何，居正病。帝频颁敕谕问疾，大出金帛为医药资。四阅月不愈，百官并斋醮为祈祷。”不过，至于他得的到底是什么病，史书并没有明确记载。按照常理而言，明朝第一首辅不应如此没有分量，连死因都语焉不详。
或许他的死因过于平凡，史家不甚关注，一如他前几位首辅徐阶、高拱一般，死因平凡。而且当时张居正已然失势，没有因为惊天大事，正好可以省去笔墨，毕竟中国史学家，向来以微言大义而著称，史书的残忍与刻薄也在于此。同时也可见当时张居正在失势之后的低微。不过野史上倒有，关于张居正之死的各种记载，目前比较盛传的有三种死因：过劳说、纵欲说、毒药说。
第一种，过劳说，是说张居正长期工作，生了痔疮，这个病很常见，不用说在古代，在现代也是一样，肛肠医院遍地开花。张居正也不例外的得了痔疮，和常人不同的是，因为这个他死了，据说，张居正的死，正是因为一次“痔疮手术”——请名医动手术割除痔疮，结果动完刀，他居然再也起不来床了。
野史有说，张居正曾奏疏自陈病情。虽然痔疮不致命，但以当时的医疗水平，这样的小手术也可能致命，当然也有人怀疑，张居正可能得的不是痔疮，而是直肠癌，当然这都是猜想，总之是死于某种疾病。
第二种，纵欲。明代笔记小说，都有类似说法。史说张居正“自夺情后，益偏恣”。有传说，张居正有姬妾四十余位。为应付此事，张居正大吃春药，其中包括名将戚继光曾进献“海狗肾”和外国美女。文学家王世贞《嘉靖以来首辅传》说：“（张）得之多御内而不给，则日饵房中药，发强阳而燥，则又饮寒剂泄之，其下成痔。而脾胃不能进食。”
另外，据说张居正死时“皮肤燥裂，如炙鱼然”，就是纵欲而亡的症状。这一说法，虽然荒谬，但是也非无迹可寻。明朝中叶，纵欲成风，引为时髦。几任皇帝，都因此而亡，例如明末三大悬案中的红丸案，等等。张居正正位极人臣，吃点红丸也可以理解。但出于维护张居正的正面形象，很多历史学者都会自动省略，他死于纵欲这个说法，如今这一猜测，只存在于坊间传言。
第三种，毒药说。很离奇，这种说法是坊间传言万历害死的。坊间就有这样的描述：万历皇帝得知张居正病倒，就下令封锁张府，不许任何人探视。在皇帝授意下，太医故意给张居正开反药，让张居正的病越来越厉害。三天后，张居正就与世长辞了。这种说法听起来就不靠谱，就像朱元璋用烧鹅害死徐害一样。
在小编看来，第三种是无稽之谈，张居正真正的死因，应该是第一种和第二种的结合体，张居正身居要职，做事亲力亲为，“一条鞭”法的推行他功不可没，长此以往的勤政，容易积劳成疾，再加上明朝盛行的红丸，导致身体透支，双重打击下，再好的身体也承受不起。
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