·根据英国健康分析公司Airfinity的一份报告，在英国，医生只为约0.5%的新COVID-19病例开了这种药（Paxlovid），在美国，医生开了约13%的处方。甚至也有医生报告说，由于Paxlovid存在的药物冲突，医生评估和判断的不同，医生开处方的谨慎等原因，人们在帮助家人获得Paxlovid方面存在严重困难。
当地时间1月3日，《自然》（Nature）杂志发布一篇题为“Covid drug Paxlovid was hailed as a game-changer. What happened?”的报道称，人们对“Paxlovid反弹”（Paxlovid rebound）的担忧一直在蔓延，限制了Paxlovid的实际使用。
2021年11月，美国辉瑞制药公司发布其新冠抗病毒药物Paxlovid（奈玛特韦/利托纳韦）的临床试验数据——可将高危患者的住院率和死亡率降低89%。2022年4月，在世界卫生组织（WHO）发布的新冠治疗推荐中，Paxlovid也成为其强烈推荐用于高危患者的药物。
但研究人员发现了令人困惑的“Paxlovid反弹”现象——经Paxlovid治疗的人群中，在病毒和症状消失几天后，又会重新出现。对这一现象的早期描述来自美国退伍军人事务部波士顿医疗保健系统的医生科学家迈克尔·查内斯（Michael Charness）。
在Paxlovid反弹者中，最著名的是美国总统拜登(Joseph Robinette Biden）和美国传染病专家、前白宫首席医疗顾问福奇（Anthony Fauci）。这两位名人的案例，助长了人们对“Paxlovid反弹”的担忧。
根据英国健康分析公司Airfinity的一份报告，在英国，医生只为约0.5%的新COVID-19病例开了这种药，在美国，医生开了约13%的处方。甚至也有医生报告说，由于Paxlovid存在的药物冲突，医生评估和判断的不同，医生开处方的谨慎等原因，人们在帮助家人获得Paxlovid方面存在严重困难。
前述《自然》的报道称，美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）传染病医生戴维·史密斯（Davey Smith）说，即使全球监管机构取消了对COVID-19单克隆抗体的授权，使Paxlovid成为预防高危人群死亡的唯一工具之一，但对该药物的（各种担忧）情绪仍然存在。“这是一种改变游戏规则的药物，即使在奥密克戎的情况下也具有良好的疗效，”史密斯说。“但反弹已被标记为不服用药物的理由，这是一种耻辱。”
《自然》的报道还指出，除“Paxlovid反弹”外，对于其副作用的担忧、价格高昂等原因，也是限制这一“改变游戏规则”药物使用的原因。
“Paxlovid反弹”并不罕见
2022年9月15日，迈克尔·查内斯及其团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇通讯文章，报告了13例已接种疫苗、无免疫力低下的新冠患者病毒和症状反弹的时间进程。
13例反弹患者SARS-CoV-2感染和Covid-19症状的时间进程。图片来源：《新英格兰医学杂志》
该研究具体描述了3例反弹病例：
患者1是一名71岁的哮喘男性，报告出现流涕、咽痛、充血、咳嗽、疲劳、不适、寒战、发热（体温38.4°C）和SARS-CoV-2快速抗原检测阳性。同一天开始了为期5天的Paxlovid疗程。他从第 2 天到第 8 天无症状，在第9天至第12天，当患者仍在隔离时，出现了典型的感冒症状，伴有流涕、喉咙痛和充血以及哮喘症状增加。检测发现其症状和病毒载量的高峰在第1天和第9天重合。
患者2是一名 69 岁男性，在第 0 天至第 3 天出现感冒症状，快速抗原检测和 PCR 检测结果呈阳性。第1天开始为期5天的Paxlovid疗程。从第4天到第9天，病人无症状，快速抗原检测和间歇性PCR检测结果为阴性。轻度感冒症状和快速抗原检测、间歇性PCR 检测均呈阳性结果在第 10 天复发并持续 3 天。患者3是一名与患者2住在同一家庭的50岁女性，在接受Paxlovid治疗后具有相似的反弹症状和病毒载量模式。
该研究描述3名患者中，编码主要SARS-CoV-2蛋白酶的基因在治疗期间没有突变，也没有证据表明再次感染了不同的变体。除这3例外，研究者还发现了10例推测的病毒反弹病例（7名男性，6名女性，共13人），包括患者1的2名家庭成员。这13例患者的年龄范围是29~71岁（中位年龄为63岁）。
研究结果提示，“Paxlovid反弹”并不罕见，患者在反弹期间可能具有传染性。研究认为，有必要收集更多数据来确定反弹症状的原因、频率、持续时间和范围，以及与抗病毒治疗的关系。
“Paxlovid反弹”更激烈，不排除治疗周期太短
2022年8月4日，一项发布于医学类预印本平台medRxiv的研究发现，使用Paxlovid后的病毒反弹，与未使用该药物的新冠复发是不同的，该研究尚未经同行评审。
《接受和未接受Paxlovid治疗的接种mRNA疫苗的个体中严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）奥密克戎感染的病毒动力学》论文预印本截图。图片来源：medRxiv
这项研究由美国贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的传染病医生兼疫苗科学家凯瑟琳·斯蒂芬森（Kathryn Stephenson）领导，密切随访了服用Paxlovid的11人和未服用Paxlovid的25人。从新冠病毒的水平来看，超过1/4的Paxlovid使用者出现了反弹，而在未使用Paxlovid的25人中只有1人出现了复发。此外，使用Paxlovid后出现病毒反弹者多日维持很高的病毒水平，就像得了新的急性新冠感染一样。斯蒂芬森在社交媒体上写道：“未使用Paxlovid的人中出现的一例反弹更像病毒的‘昙花一现’。”
迈克尔·查内斯对《自然》表示，使用Paxlovid后的病毒反弹在性质上似乎确实有别于未使用Paxlovid人群的反弹，未使用Paxlovid人群的病毒水平很少会重回初始感染时的峰值。
然而，造成“Paxlovid反弹”的原因仍不清楚。据《自然》杂志2022年8月11日的报道，有研究显示，Paxlovid反弹不太可能是因为病毒耐药或是反弹人群的免疫应答较弱而导致的。美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的临床流行病学家马克·西德纳（Mark Siedner）也正在研究“Paxlovid反弹”，这让他想到了其他疾病在疗程过短时所发生的现象。“这好像是因为反弹人群的治疗时间还不够长。”
Paxlovid当前的用药时间为5天，但查内斯认为，在不诱导耐药性的前提下，有必要看看延长治疗周期的结果。
在未使用Paxlovid人群中，反弹也很常见
美国布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的医生科学家乔纳森·李（Jonathan Li）及其团队评估了未接受Paxlovid治疗的568名轻中度COVID-19门诊患者的病毒和症状反弹发生率。研究发现，12%的参与者出现了病毒反弹，并且报告病毒反弹者年龄大于未反弹者（中位数54 vs 47岁），27%的患者出现了症状反弹。1%-2%的人同时出现病毒和症状反弹。该研究于2022年8月2日发布于医学类预印本网站medRxiv，尚未经过同行评审。
《未经治疗的 COVID-19 感染中的病毒和症状反弹》论文预印本截图。图片来源：medRxiv
对其研究结果，乔纳森·李及其团队解释，在没有抗病毒治疗的情况下，病毒反弹或症状复发很常见，但高水平病毒和症状反弹的组合很少见。2022年8月11日，据《自然》杂志报道，李表示，这说明新冠病毒反弹很少会导致症状，而这些症状的再次出现可能是由于病毒复现之外的其他因素，如持续的免疫应答或是另一种感染。李说，“这里的主要信息是，COVID-19的恢复过程不是线性的。”
2022年9月15日，一项由辉瑞公司支持，评估“Paxlovid反弹”的2-3期双盲随机对照试验（EPIC-HR3）以通讯文章的形式发表于《新英格兰医学杂志》。该研究于2021年7月至2021年12月招募了2246名有症状、未接种疫苗的门诊成年人，均为在症状出现后5天内进展为重型新冠患者的高危人群。患者每12小时接受奈玛特韦（300mg）加利托那韦（100mg）或安慰剂，持续5天。
Covid-19患者的病毒载量反弹。图片来源：《新英格兰医学杂志》
结果显示，Paxlovid组990例患者和安慰剂组980例患者可获得在第5天和反弹期间进行病毒载量测量的患者的数据。从基线到第14天，Paxlovid组990名患者中有23名（2.3%）发生病毒载量反弹，安慰剂组980例患者中有17例（1.7%）发生病毒载量反弹。Paxlovid组中1名入院的患者出院后病毒载量反弹，安慰剂组病毒载量反弹患者未发生住院治疗，两组均未观察到死亡。
因此，研究认为，Paxlovid组和安慰剂组的病毒载量反弹发生率相似。反弹发生率的精确估计值各不相同，具体取决于研究的人群和“反弹”的定义。美国加州大学圣地亚哥分校传染病医生史密斯对《自然》表示，症状反弹往往非常轻微，仍然比住院或死亡要好得多。
据《自然》2023年1月3日报道，美国哥伦比亚大学传染病医生丹尼尔·格里芬（Daniel Griffin）认为，对Paxlovid的错误信息和误解限制了其使用。例如，人们认为COVID-19的风险比新冠大流行早期要小，这使得他们不太可能寻求治疗，医生也不太可能及时开药。Paxlovid通过抑制病毒复制起作用，病毒复制主要发生在病程的早期。这意味着药物必须在症状发作的前五天内服用，为人们接受治疗留出一个狭窄的时间窗口。这与部分治疗新冠的医生所抱有的观察病人病情发展的心情不符合。
味觉障碍和平等获取的限制
1月3日《自然》的报道指出，除对“Paxlovid反弹”的担忧外，减少Paxlovid使用的原因还包括对其副作用的担忧，以及分发资金不足，药物价格高昂以及在感染后立即服用的必要性。
戴维·史密斯认为，Paxlovid不能与许多其他药物一起服用，并且在某些人中，会使某些食物尝起来很苦或有金属味，这两者都加强了它有毒的感觉，导致使用的不足。此外，“治疗需要连续五天每天服用两次几片药，这不是最容易坚持的方案，”史密斯说。
美国新罕布什尔州汉诺威达特茅斯学院（Dartmouth College）的公共卫生政策专家安妮·索辛（Anne Sosin）提出，Paxlovid使用不足也有系统性的原因。
她指出，Paxlovid依赖于强大的COVID-19检测基础设施以及初级保健医生和药房的渠道。这放大了由种族和收入造成的先前存在的差距。例如，根据一项分析，在美国30个站点寻求 新冠护理的近700000人中，与白人人口相比，黑人和西班牙裔人群分别被开出Paxlovid的可能性降低了约36%和30%。
为了弥补这些差异，索辛希望看到卫生官员采取“全员参与”的方法，通过让当地社区参与进来并扩大进入测试中心的机会，确保每个人都能平等地获得这种药物。就像卫生官员通过将疫苗 “带到他们生活、工作和娱乐地区的人们 ”，成功地缩小了接受新冠主要疫苗接种的人数的差异那样。
戴维·史密斯则表示，COVID-19不会消失，因此开发其他抗病毒药物很重要。“Paxlovid可能很快就会有竞争：2022年11月，日本批准Ensitrelvir上市，这是一种由日本制药公司盐野木（Shionogi）生产的每日一次抗病毒药物，总部位于大阪和日本北海道大学。2022年7月，中国授权使用抗艾滋病毒药物阿兹夫定治疗COVID-19，但一项大型临床试验的详细数据尚未公布。”
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/d41586-022-04576-6
2.https://www.nature.com/articles/d41586-022-02121-z
3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2206449
4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2205944
