·美国宾夕法尼亚州立大学医学系刘大江教授表示，“研究表明，对于吸烟饮酒行为，遗传学上的差异可以占到个体差异的50-60%，换句话说，对于一个个体，吸烟饮酒的行为，可能50-60%会受到其基因的影响；但迄今为止，我们已经确定的基因只能解释多达10%的个体间差异。在未来的研究中，样本量和样本多样性的增加，能够帮助我们进一步发现遗传决定因素中缺失的部分。”
近日，美国明尼苏达大学Scott Vrieze教授和美国宾夕法尼亚州立大学医学系刘大江教授团队合作，在 《自然》（Nature）杂志发表题为《Genetic diversity fuels gene discovery for tobacco and alcohol use 》的研究论文称，人们是否抽烟喝酒会受到基因的影响。
研究收集了近340万人的近4000种基因。为了解更多信息，刘大江和同事分析了美国、澳大利亚和欧洲60项研究参与者的基因组，参与者来自非洲、北美和南美、东亚和欧洲，研究小组将参与者的基因组与他们自述的吸烟习惯和饮酒量进行了比较。
结果表明，2468个基因变异与经常吸烟（定义为每天吸烟）有关。另外有243个基因变异与每天吸烟数量有关，206个基因变异与戒烟有关，39个基因变异与初始吸烟年龄有关，这些基因变异因人而异。
他们还发现了849个与每周饮酒量有关的基因变异。在与吸烟和饮酒相关的所有基因变异中，有些基因与大脑信号有关。例如，饮酒与一种名为ECE2的基因有关。ECE2参与处理神经紧张素分子，后者调节多巴胺的信号传导，而多巴胺与导致成瘾的奖赏系统相关。与此同时，每天吸烟量与一种名为NRTN的基因变异有关，这种基因会影响分泌多巴胺的神经元的存活。此外，研究小组还使用这种遗传变异信息，预测了另一组居住在美国的6092名欧洲人的吸烟和饮酒习惯。
“这是一项伟大的研究。它展示了在精心设计的分析中使用来自多个祖先群体的大量样本的力量。”美国耶鲁大学的Joel Gelernter说，“总的来说，这是我们对吸烟和饮酒习惯的遗传学及生物学理解的重大进步。”
刘大江称：“这些风险评分很好地预测了吸烟和饮酒行为。”然而，当将这些基于欧洲人的风险评分应用于近4000名非洲人、东亚人以及北美或南美后裔时，结果就不那么准确了。刘大江也表示：“我们可能需要为不同种族的人制定单独的风险评分。”最终，这样的风险评分可以用于医疗场景，例如，评估某人是否有吸烟或饮酒的不健康遗传倾向。
对此，澎湃科技采访了刘大江，刘大江表示，大家第一反应可能认为吸烟喝酒是一种生活习惯，但其实这类行为也是受到遗传因素影响的。研究表明，对于吸烟饮酒，遗传学上的差异可以占到个体差异的50-60%，换句话说，对于一个个体，吸烟饮酒的行为，有50-60%的可能性会受到其基因的影响；但迄今为止，我们已经确定的基因只能解释多达10%的个体间差异。在未来的研究中，样本量和样本多样性的增加，能够帮助我们进一步发现遗传决定因素中缺失的部分。
未来，在研究不断深入发展后，抽烟喝酒甚至可以作为一项疾病被医治。刘大江解释道，对于现代精准医学来说，遗传学也是非常重要的一环，它能够帮助我们找到相应的基因靶点，并根据不同人群的基因图谱选择更有效的药物。比如本文第一作者之一陈放博士的一项相关研究，就是根据吸烟相关基因进行药物再利用(drug repurposing)，这就要求我们在对新疾病相关基因的鉴定和筛选的基础上，用现有的，针对其它适应症的药物来治疗这些新的疾病，这种方法可以极大降低药物研发和治疗费用，减短药物审批周期，造福社会。
“另一方面，中国人有句俗话，叫做‘治未病’，这其实在复杂性状遗传研究中是非常有意义的一件事。对于多基因疾病模型，我们有一个很重要的工具叫做多基因风险指数（polygenic risk score），它通过加权总和等算法，概括了许多遗传变异对个体表型的估计影响。如果能够准确预测一个人吸烟饮酒成瘾的风险，我们就可以提前进行有效干预，这比事后的治疗要更加有效、经济。而要计算多基因风险指数，就必须要了解哪些基因和这些特定性状相关，并贡献了多少影响。这也是我们这种大样本研究的重要价值所在。”刘大江说道。
对话：
基因如何影响抽烟喝酒行为
澎湃科技：基因NRTN和基因ECE2分别如何影响抽烟喝酒行为？
刘大江（美国宾夕法尼亚州立大学医学系教授）：首先，先解释一下上述两个基因，与每日吸烟量相关的NRTN是一种胶质细胞系神经营养因子，参与多巴胺神经元的发育和生存。这个基因因其恢复多巴胺神经回路的潜力而被研究与帕金森病有关。另一方面，与饮酒性状相关的ECE2基因，能参与皮层发育以及几种神经内分泌肽的加工，包括神经紧张素和P物质，也可能在淀粉样蛋白-β加工中发挥作用。ECE2还产生多肽，如BAM12（显示κ-阿片受体选择性）和BAM22（显示μ-阿片受体选择性），有研究表明其与疼痛传递有联系。这些基因有助于揭示吸烟喝酒行为和神经退化性疾病（例如帕金森，老年痴呆症等等）之间的关系。
其次，在我们探讨这些基因与吸烟饮酒行为的具体关系之前，我想简单介绍下这篇文章使用的方法。我们在这篇文章里主要使用了一种叫做全基因组关联研究（GWAS）的方法，我们将一个遗传突变的拷贝数与样本的酒精或烟草消耗量相关联，或者与样本是否曾经是经常吸烟者有关。例如，如果我们注意到一个遗传突变在吸烟者中比非吸烟者更普遍（在实验上已经排除了吸烟者和非吸烟者群体之间的其他差异，如年龄、性别等），我们会假设这个遗传突变可能使一个人更有可能成为吸烟者。然而，这种类型的分析只研究了相关性，而并没有回答该遗传突变是否真的和吸烟行为有因果关系。对于该突变体是否会直接影响吸烟行为，这需要在后续细胞水平和动物模型实验中进一步研究才能弄清楚。
那么最后回到这两个问题本身，我们发现的许多基因遗传变异的确切机制仍不清楚，有待后续研究来证实和弄清。那么对于我们在关联研究中筛选出来的和吸烟饮酒相关的基因遗传变异，如果它们有已知机制参与到尼古丁代谢或通过大脑中的奖励系统影响人类行为或精神活动，那么它们极有可能确实参与到了吸烟（或饮酒）行为当中。这些遗传变异或者基因，就是接下来科学家们需要重点去关注和设计实验来验证的靶点。这也是为什么现代遗传学上，全基因组关联研究（GWAS）是很多研究的基础，它能够给我们提供线索和指明方向。
澎湃科技：有基因会影响戒烟戒酒行为吗？是哪些基因？如何影响的呢？
刘大江：这是个非常好也非常有趣的问题。首先，答案是肯定的：烟酒成瘾是和遗传相关的，也就是受到基因的影响的。
其次，我还要介绍一个重要概念，多基因复杂性状（complex traits）,它指的是一个性状，不是受到单个基因的影响，而是受到多个基因的联合作用，同时也受到环境和遗传的交互影响。对于这类性状，我们不是单纯的说基因对它们的影响是有和无，而是多和少，即个体的性状到底有多少来自于这些基因的影响，因此我们也叫它们数量性状。复杂性状的范围非常广泛，包括自闭症，糖尿病，这类疾病并不是由单一基因突变引起的，涉及到很多的基因和环境共同作用；另一类复杂性状包括身高，肤色，这个对于我们也很好理解，我们都知道一个人的身高样貌都是可以遗传的，但具体是哪些基因影响也需要深入的研究；最后一类就是像我们正在做的吸烟喝酒这种行为。
大家第一反应可能认为抽烟喝酒是一种生活习惯，但其实这类行为也是受到遗传因素影响的。研究表明，对于吸烟饮酒，遗传学上的差异可以占到个体差异的50-60%，换句话说，对于一个个体，吸烟饮酒的行为，可能50-60%会受到其基因的影响；但迄今为止，我们已经确定的基因只能解释多达10%的个体间差异。在未来的研究中，随着样本量和样本多样性的增加，能够帮助我们进一步发现遗传决定因素中缺失的部分。同时，就像之前提到的，我们研究发现的很多和吸烟喝酒相关联的基因，它们很多是有已知的分子机制参与到尼古丁代谢或通过大脑中的奖励反馈系统当中的，这也证实了尼古丁代谢和大脑中的奖励反馈系统能影响吸烟（或饮酒）行为。
澎湃科技：这是否意味着吸烟喝酒也与天生基因有关，不能完全归因于生活习惯不好或个人自制力较弱等社会因素？
刘大江：是的。这是非常直接的一种解读。这也是为什么研究复杂性状中的遗传因素非常重要的原因。首先，在正常情况下，遗传因素在人的一生中变化很小，所以我们可以尽可能在生命的早期，在任何结果开始出现之前进行风险预测评估。对于许多疾病，早期治疗和干预是控制症状和改善生活质量的关键。遗传学可以成为早期干预的宝贵工具。第二，DNA是生命最基本的构成要素。研究遗传学如何影响疾病的结果将揭示生物系统如何工作，并给我们带来对药物开发和治疗的深刻见解。
但与此同时我们也应该看到，尽管遗传因素在我们生活的许多方面发挥着重要作用，我们仍旧通过很多其他途径来改善我们的健康和生活质量，包括多做运动，吃健康的饮食，等等。对于吸烟和饮酒行为也是如此。有些人可能比其他人更容易成为吸烟者或饮酒者，或者倾向于多喝一点，但他们总是可以通过行为上的改变来扭转这些倾向。对于复杂性状来说，将一切都归咎于遗传因素也是不准确的。
抽烟喝酒是种病吗，能被医治吗
澎湃科技：研究更深入之后，吸烟喝酒是否可以被看作一种疾病来医治？
刘大江：是的，特别是对于重度吸烟或饮酒成瘾者来说，我们更是希望如此。对于成瘾者来说，戒断和防止复用是非常困难和痛苦的一个过程，同时也非常容易受到身边环境的影响。如果我们能够有相应的药物能更加精准，有效地帮助到成瘾患者，这对于成瘾者本身，他们的家庭，以及整个社会，都会是一件受益极大的事情。同时，对于现代精准医学来说，遗传学也是非常重要的一环，它能够帮助我们找到相应的基因靶点，并根据不同人群的基因图谱选择更有效的药物。这里并不是单纯的在描述前景，而是新药研发领域已经在进行中的变革。比如本文第一作者之一陈放博士的一项相关研究，就是根据吸烟相关基因进行药物再利用(drug repurposing)，这就是要必须基于对新疾病相关基因的鉴定和筛选；用现有的，针对其它适应证的药物来治疗这些新的疾病，这种方法可以极大降低药物研发和治疗费用，减短药物审批周期，造福社会。
另一方面，对于我们中国人来说，有一句俗话，叫做“治未病”，这其实在复杂性状遗传研究中是非常有意义的一件事。对于多基因疾病模型，我们有一个很重要的工具叫做多基因风险指数（polygenic risk score），它通过加权总和等算法，概括了许多遗传变异对个体表型的估计影响。多基因风险指数反映了个体对给定复杂性状的遗传易感性，因此可以用作该性状的预测指标。如果能够准确预测一个人吸烟饮酒成瘾的风险，那么我们就可以提前进行有效干预，这比事后的治疗要更加的有效，经济。而要计算多基因风险指数，就必须要了解哪些基因和这些特定性状相关，并贡献了多少影响。这也是我们这种大样本研究的重要价值所在。
此外，我们的研究另一个非常重要的贡献就是样本人群多样化。以往的大规模样本研究主要参与者都是欧洲血统人群，因此学术界和医学界都对于类似研究结果在不同人群里的偏差非常担忧。我们的这次研究非常重要的一个价值就是包含进来高比例的非欧洲裔样本。首先，我们的结果显示，尽管不同人群之间的烟酒频率和强度不同，但遗传变异对吸烟和饮酒行为的影响在来自不同祖先的群体中非常相似。其次，我们发现，吸烟和饮酒行为的多基因风险指数预测模型在人群之间不能很好地转移。用欧洲裔样本训练的预测模型在其他血统的人群中预测效果并不好，这也印证了此前学术界和医学界的担忧。
我们的研究已经是针对吸烟和饮酒行为进行的样本最大和最多元化的遗传研究，然而，非欧洲血统的样布数量仍然相对较少。对于未来的研究，我们会进一步纳入不同血统的样本，并开发出能够处理大型复杂数据集的机器学习方法。
澎湃科技：人体受烟酒损害的深浅程度是否也与基因有关？
刘大江：这里的答案也是肯定的。其实对于饮酒，长期以来我们一直知道乙醇脱氢酶对于酒精的代谢非常重要，而东亚人群就有大量人存在一种乙醇脱氢酶突变导致他们缺乏将乙醛快速代谢成乙酸盐的能力，从而更容易脸红，更容易酒精中毒。那么对于吸烟饮酒这种复杂性状来说，我们鉴定出了2000多个基因，4000多个遗传突变，它们中的一部分在代谢和细胞组织修复过程中起着重要的作用，这些基因突变组合在一起，对于不同的个体，肯定会有完全不同的影响。那么对于在相似环境中的不同个体，他们受到烟酒损害的深浅程度，就会因为遗传因素有很大的不同。这也是我们研究吸烟喝酒行为中遗传因子作用的巨大意义所在。
