利用SIRT2编织年轻健康心脏（封面图片） 受访者供图
在这项研究中，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组利用自然衰老的非人灵长类动物（猴）模型，在发现衰老心脏的表型基础上，结合多层次高通量测序等多项技术手段，发现具有表观遗传调控功能的去乙酰化酶SIRT2，一类著名的长寿蛋白家族成员之一，是调控心脏衰老的关键蛋白。
“高通量测序技术让我们可以更系统、更高效地分析和比对衰老心脏和年轻心脏中的基因、蛋白等分子的含量差异，更全面地了解心脏衰老的变化，捕获到衰老心脏中的关键生物学事件以及鉴定出其中关键的基因、蛋白等。”张维绮介绍。
利用蛋白组测序，团队将鉴定出来的衰老心脏差异蛋白与多种心血管疾病相关基因进行联合分析，锁定了去乙酰化酶SIRT2，这个唯一与不同心血管疾病均相关的衰老下调蛋白。
“找到之后需要对其功能进行验证，最明了的手段就是验证：如果这个基因消失了，会不会让心肌细胞变老。”论文共同第一作者、中国科学院动物研究所助理研究员叶燕霞解释，为此，研究人员利用基因编辑的方法对人多能干细胞进行了SIRT2基因敲除操作，再通过定向诱导分化技术成功获得了SIRT2敲除的人心肌细胞。
“我们突破了利用干细胞获得衰老人心肌细胞的难题。”叶燕霞说，通过一系列的衰老相关表型的研究，研究人员有力地验证了一旦人心肌细胞中缺失了SIRT2蛋白，就会表现出加速衰老、异常肥大等一系列状况。
发现SIRT2确实是影响心脏衰老的关键蛋白后，团队还必须搞清楚它的作用机理。研究人员结合转录因子网络解析，用多种先进的技术方法进行了深入机制研究，发现SIRT2蛋白可以与转录因子STAT3相互结合，促使STAT3蛋白去乙酰化，进而抑制下游的细胞周期阻滞基因CDKN2B“工作”，延缓人心肌细胞衰老。
“我们希望这一发现能够帮助人类找到延缓心脏衰老的‘钥匙’。”张维绮介绍，团队还在老年小鼠上进行了干预研究，在小鼠心肌内多点注射编码SIRT2蛋白的慢病毒来补充SIRT2蛋白，发现老年小鼠心脏两周后变得更年轻有活力了。
锁定一个蛋白、牵出一条通路、解码一把“钥匙”，这项研究为人类应对心脏衰老给出了明确的路径和方向。“研究中找到的关键蛋白或许可以用于心脏衰老及相关疾病的临床诊断、早期预警以及医疗干预。”张维绮表示，未来，也许可以考虑增强基因疗法或特异性激动剂的研发，实现对心脏衰老及相关心血管疾病的预防和治疗，随着mRNA技术斩获诺奖，也可以探索更加便捷的RNA干预策略。
