自万历中期以后，明朝开始衰落，内忧外患接踵而至，一切根源皆来自“国本之争”事件及著名的明末“三案”。
国本之争。国本之争是万历年间围绕册立太子一事引发的万历与群臣之间进行的旷日持久的博弈，是明末朝局混乱、党争纷繁、统治危机的根源。
1581年明万历九年，18岁的万历因一时兴起宠幸了宫女王氏，万万没想到仅仅就一次，王氏意外地怀上了龙种，不过万历对这个王氏并不感兴趣，对怀孕一事隐而不宣，讳莫如深。不料此事已被载入内廷的《起居注》，得知这个消息的慈圣皇太后喜出望外，求孙心切的她不断向万历施加压力，迫使万历不得不默认此事，并封王氏为恭妃。十月怀胎，恭妃生下了皇长子朱常洛。
强扭的瓜不甜，万历十分冷落恭妃，而喜欢后来入宫的郑氏。郑氏从淑妃、德妃，一路受宠直至僭越礼制成为了贵妃。特别是在万历十四年，郑氏生了皇三子朱常洵后，万历更是恩宠无以复加，直接加封郑氏为地位仅次皇后的皇贵妃。
当时有两派分别拥护皇长子朱常洛（王恭妃所生）与福王朱常洵(郑贵妃所生)争夺太子之位。朝廷大臣按照明朝册立长子为太子的原则，大多拥戴皇长子朱常洛，然而万历就是不喜欢王恭妃所生的皇长子，并且有意立朱常洵为太子，却受到大臣与慈圣皇太后极力反对。
此事万历与群臣争论长达15年之久。直到万历二十九年(1601年)，朱常洛才被封为太子，而朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到万历四十二年(1614年)慈圣皇太后病逝，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩，太子朱常洛的地位也因而稳固。
这场国本之争，无数大臣被斥被贬被杖打，郑贵妃抑郁不乐，万历更是身心交瘁。万历认为自己虽贵为天子，而终被群臣所制，最终和大臣闹掰，逐步对朝政失去兴趣，开始怠政，最后索性三十年不出宫门、不理朝政、不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲，内阁出现了“人滞于官”和“曹署多空”的现象。国本之争不仅对当时的朝局产生消极影响，更成为明末三大案的诱因。
明末三大案是指梃击案、红丸案和移宫案。三大案皆源于国本之争，当时朝臣为此嗷嗷不休，弄得满城风雨，而明朝的灭亡趋势也是由此而起。
梃击案。 万历四十三年（1615年）五月初四日酉时，一个名叫张差的蓟州男子，手持木棒闯入太子居住的慈庆宫，并打伤了守门太监。闯入宫廷这类事在明代多有发生，光是万历朝就有好几次，结果都是不了了之。对这次闯入宫廷，当时有两种截然相反的看法。一种以为张差是一个疯人，是一次偶然事件；另一种则认为张差非疯子，是明神宗爱妃郑氏使人有意加害皇太子朱常洛的阴谋活动。起初，皇太子也以为“必有主使”。不过，郑贵妃一再指天发誓，自命无他。万历见事涉郑氏，加上多年来人们一直议论他不善待皇太子，感到事情重大，怕火烧自己，很快就亲自定张差为“疯癫奸徒”，并命“毋得株连无辜，致伤天和”，只处决张差及与之有关的太监庞保、刘成二人。并特地为此于同月二十八日，一反常态，二十五年来第一次召见大臣，宣布他的命令，将此案草草收场 。
张差梃击案背后主使是不是郑贵妃并无定论，也有人怀疑是太子自演自导的一出苦肉计，目的是借此陷害郑贵妃。而梃击案真相究竟如何，恐怕无人知晓了。
万历怠荒，制度废弛，是梃击案出现的历史背景；言官扰乱，遇事众议，是梃击案争而不决的根本原因；郑贵妃与皇太子的和解，则使梃击案迅速划上句号。 梃击案是明朝皇室内部争权夺利的斗争， 说到底都是仍是国本之争的继续。
红丸案。 万历十年出生的朱常洛，从小不得父爱，万历驾崩后，正式即位，年号泰昌。此时的泰昌朱常洛虽然正当中年但体质虚弱，初一登基，初十就便病倒了。当时有两个女人在身旁左右他，一个是自己宠爱的李选侍，再一个即是当年的郑贵妃，两个女人互相勾结，强使朱常洛以万历有遗命，封郑贵妃为皇太后，封李选侍为皇后，但朱常洛的病情很严重根本无法写什么圣旨，不得已只好先治病救人，让太医入宫治病。太医崔文升看病后开了一个方子，结果朱常洛吃后大泻不止，一夜之间如厕三四十次，导致昏迷不醒。鸿胪寺丞李可灼进红药丸一粒，朱常洛服后顿觉暖润舒畅，于是又吃了一粒，没料到第二天天还没亮就死了。
朱常洛的死的暴卒引起了整个朝廷的注意，要追查皇帝死因的奏折两天之内就达数百件， 追查"红丸案"的呼声达到最高潮。有人怀疑是郑贵妃唆使下毒，旋即展开了一系列的追查元凶的举动。其间，党争与私仇夹杂其中，连坐罪死者众多。
关于朱常洛的死因，有人说是服红丸而死，也有人说与红丸无关；有人说旧病未愈，有人说是劳累所致；有人说是惑于女宠，是郑贵妃有意加害；有人说是用药差误。一直争吵了八年，成为天启朝党争的题目之一。三百余年来，史学家设想了种种答案，但没有一种令人信服，因此红丸一案成了千古之谜。
移宫案。泰昌朱常洛死后，熹宗朱由校即位。朱由校由于其父朱常洛不得万历的宠爱，自幼也备受冷落，直到万历临死前才留下遗嘱，册立其为皇太孙。朱由校的生母王才人虽位尊于李选侍之上，但因李选侍受宠，她备受李选侍凌辱而致死。而朱由校从小亦受李选侍的"侮慢凌虐"，终日涕泣，形成了惧怕李选侍的软弱性格。当时，郑贵妃、李选侍、魏忠贤来往甚密。魏忠贤想利用熹宗年幼之机，把持朝政大权，坚持让李选侍居住在熹宗所在的乾清宫内，朝中大臣为防其干预朝事，逼迫李选侍移到仁寿殿哕鸾宫。李选侍争当皇太后、把持朝政的企图终成画饼。
三案之中，移宫案最为无聊。16岁的朱由校因文化程度很低，沉溺于木匠活，人称"文盲白痴皇帝"。从当时形势看，明宫中停放着万历、万历孝端皇后、昌泰的三口棺材，一边是三柩未葬，一面是争吵不休，此时努尔哈赤建国号天命已五年，而前一年明军已大溃于萨尔浒，朱由校内外诸事，皆不堪问，疏于朝政，终于“培养”出了大太监魏忠贤。
“国本之争”事件及明末“三案”，致使各项制度遭到破坏，皇帝怠权，党争不断，宦官专权，统治日趋不稳，农民起义不断，明朝最终加快了速度，无法挽回灭亡的结局。
