朱元璋在他统治的第31年（1398）去世，享年71岁。他的长子皇太子朱标早在1392年就已死去，遂由时年21岁的朱标之子皇太孙朱允炆在南京即位，定次年为建文元年。
朱允炆是在父祖荫护下由儒生培训成长起来的。他温文尔雅，好学多思，却缺乏驾驭危机局面的心机和经验。他向往儒家理想的文治和仁政，觉得其祖父朱元璋时代的政治统治过于严厉而失上古圣王宽厚仁和的大旨。
在他的老师黄子澄、齐泰、方孝孺的建议和推动下，建文皇帝体法《周礼》的精神，对朱元璋所建立的体制进行改动。他提高文职官僚机构的权力与责任，削弱武臣和诸王的实力，对朱元璋实行的种种严刑峻法尽力革除。他的改革意图刚刚展开，就发生了燕王朱棣领导的皇位争夺战争。
当时由于对蒙古战事未休，北边诸王兵权日重。如宁王朱权手下有"带甲八万，革车六千"，燕王朱棣则拥兵十万，在地方私造宝钞，收揽利权，觊觎皇位已久。
朱允炆深为这些皇叔父的威胁而不安，于是用齐泰、黄子澄之计削藩。首先禁令亲王不得节制文武官员，然后把势力弱小的诸王，如周王棣、湘王柏、齐王樽、代王桂、岷王梗等贬为庶人。
这种局面促使早有野心的燕王朱棣于建文元年（1399）援引“祖训”，以清君侧，诛齐泰、黄子澄为名在北平起兵，号为"靖难"军。
建文皇帝派耿炳文率兵13万开赴北平征讨，却在滹沱河（河北安平）被朱棣军击溃。朱棣复诱俘宁王朱权，收其军，再破由李景隆所率建文帝军队于河北，迫使建文帝罢去齐泰、黄子澄官职以图和缓局势。
朱棣挥军南下，但在山东、河南一带受到盛庸、铁铉部队的坚决阻遏，到建文三年（1401）方得进入淮水流域。这时建文朝中宦官内通燕王，建文四年（1402）靖难军攻陷南京，建文帝不知下落。
朱棣即位，改年号为永乐。随即对建文派官僚大加屠戮，其家属也遭处死或者发为奴婢，株连广泛，时称“瓜蔓抄”。
这场皇位争夺战争使中原、淮河流域的人民饱尝苦难，也充分暴露了朱元璋分封诸王措施的弊端。
朱棣即位之后，汲取这次事件的历史教训，继续削除藩王实力。谷王朱穗被迁往长沙，辽王朱植被移至荆州，宁王朱权被迁南昌，并逐渐废去一些藩王的封号。
这样，明初分封诸王制度所造成的皇族内部争夺皇位的战争威胁大体消除。明朝的宗室贵族完全丧失了参与国家管理的权利，成为寄生阶级。
朱棣在政治上基本继承了朱元璋强化皇权的方针和强制独断的风格。他不仅废除了建文皇帝倾向宽仁的新政，而且进一步加强皇帝对官僚系统和社会的控制。
他设立内阁，任用宦官“出使、专征、监军、分镇、刺民隐事”。又在永乐十八年（1420）设立东缉事厂，简称"东厂"，以宦官提督，缉访谋反、大逆、妖言、奸恶等事。明代宦官政治即肇端于此。
明成祖朱棣在位22年，正值洪武时期的社会稳定与经济发展基础展示出长时段效益的时代。
朱棣继承朱元璋的国内社会和经济政策，并在国力强盛的基础上展开积极进取的周边政策。朱棣即位之后，即恢复了洪武时期废除的设在宁波、泉州、广州等地的市舶司，公开宣布"自今诸番国人愿入中国者听”，并且派遣使臣到南洋各地招致朝贡贸易。
这时，明朝政府规定了对日本的贸易原则为"日本十年一贡，人止二百，船止二艘"。这个数字到宣德时期增加至人三百，船三艘。日本通常向中国出口金、银、琥珀、水晶、硫磺、水银、漆器、扇、刀剑等，换回中国的棉布、丝绵、瓷器、针等物。
朝鲜则作为中国的属国，经常派遣使节来明朝，以马匹、苎布、纸张、人参等入贡贸易，并帮助明朝实行对东北地区的控制。
永乐十二年（1414），明朝派遣陈诚与宦官李达出使中亚，足迹达于哈烈、撒马尔罕、别失八里、火州、柳城、吐鲁番、哈密等地。陈诚根据此行的经历著《使西域记》，介绍西域各国政治、经济和风俗。
自永乐三年（1405）至永乐二十二年（1424），明朝七次派出大规模武装贸易舰队出使今天的印度洋至非洲东海岸的"西洋"诸国。
首次出航由太监郑和（原姓马，云南回族人）率领，由苏州刘家港出海，用大船62艘，皆长44丈，宽18丈，共载士卒27500人。船队经福州下占城，遍历南洋群岛诸国，至印度西南海岸的古里而回。
第二次由郑和率船48艘，经马来海峡至锡兰岛而归。第三次于永乐七年（1409）出发，经占城、满刺加、苏门答腊、古里、阿丹等地，擒锡兰王亚烈苦奈儿而回。第四次出发于永乐十一年（1413），达于非洲东岸。第五次于永乐十五年（1417）出发，大体循第四次远航的途径。第六次于永乐十九年（1421）出发，遍历各国进行封赏。第七次于永乐二十二年出发，至三佛齐而归。
宣德六年（1431），又有第八次远航。这些持续了20多年的政治性远航贸易活动促进了中国与南亚各国的联系，推动了中国南洋贸易的发展。
随同远洋船队出航的马欢著《瀛涯胜览》，费信著《星槎胜览》，巩珍著《西洋番国志》，留下了关于"西洋"各国和当时中国海外交通历史的重要资料。
郑和的远航时间在达·伽马和哥伦布远航之前数十年，显示当时中国的造船航海技术处于世界的前列，中国是亚洲文明的中心。
宣德以后，明朝皇帝个人的雄武伟略大逊于明太祖和明成祖，官僚士大夫的进取精神也趋萎缩，转于守成；同时，这些远洋出航耗资巨大，遂告中断不继。
永乐时期，明朝南边的安南国发生内乱，国王陈日烽之弟陈天平逃至南京向明朝求救。明朝派军队护送陈天平归国，为篡位的黎氏所杀。
明朝政府遂在永乐四年（1406）派军队攻入安南，俘获黎氏父子。永乐五年（1407），设交趾布政使司，分府、州、县、卫所如内地治之。后来安南官民屡叛，兵兴不绝。至宣德二年（1427），明朝遂放弃交趾布政使司，仍旧恢复其在洪武时期的藩属国地位。
明初东北地区主要居住着女真族和蒙古族。永乐时期明政府分女真为建州、海西、野人三部。其中建州女真距离中原最近，故设为建州卫，任命女真酋长担任指挥等职，禀明朝之命世袭，颁发敕书为朝贡贸易和互市的凭据。
永乐十年（1412），又由建州卫中分出建州左卫，以分其势。永乐三年（1405）始在辽东的开原设马市与海西女真交易，后来又增设抚顺马市与建州女真交易。永乐七年（1409），成祖派遣军队在黑龙江下游的特林设立奴儿干都司，建永宁寺，立碑记其事。永乐九年（1411）派太监亦失哈率兵征服了库页岛。
活跃于西辽河一带的蒙古兀良哈部，在洪武时期即归附明朝。明政府在这个地区设置了朵颜、福余、泰宁三卫。因在“靖难之役”中有功，永乐时期封三卫大小首领为都督金事、都指挥同知等职，并且每年给他们以耕牛、农具、种子等，以扶助当地农业生产之需。并在广宁（今辽宁北镇）设马市与朵颜等蒙古三卫交易。
在西南地区，洪武时期即设立了云南布政使司。永乐十一年（1413），明政府又出兵削除了贵州的思南、思州两大土司，改其地为贵州布政使司。
鉴于西南地区民族及地区间政治、经济发展的不平衡性，明朝在一些落后地区保留了元朝的土司制度，在比较发达的地方，则实行"改土归流"，由中央派出流官担任知府、知州、知县等，还有一些地方则杂"流官"和土官而治之。
明朝在北方与蒙古的战争在永乐时期仍旧持续进行。故元势力在洪武二十一年（1388）败于明朝军队以后分裂为三部。兀良哈部据今西辽河流域及其迤北，鞑部据今鄂嫩河、克鲁伦河流域以及贝加尔湖以南地区，瓦剌部则据今科布多河流域及北塔山以北地区。
其中鞑部不断攻袭大同、宣府等边疆要塞。永乐初年即积极筹备对鞑部的战争。永乐八年（1410）以后，成祖朱棣五次御驾亲征，屡次击败鞑瓦剌军队。
为加强北边，永乐十八年（1420）迁都北平，次年宣布以北平为北京，南京为留都。永乐二十二年（1424），朱棣在北逐鞑阿鲁台部后回军，途中病死于榆木川（今内蒙古乌珠木沁东南）。
永乐皇帝主持的边疆防御战争虽未能彻底解除北部边疆问题，但遏制了来自北边的侵扰，对于内地社会经济发展和民生安定具有重大的意义。
洪武时期，明朝在乌斯藏（今西藏）设立了乌斯藏行都指挥使司，并在今青海境内设朵甘行都指挥使司。封当时藏传佛教中影响最大的教派白教的领袖为阐化王，令其每年入京朝贡。
并且在这两个地区委派藏族上层僧侣担任宣慰使、宣抚使、安抚使等，实行政教合一的管理体制。洪武初年，青海僧人宗喀巴进行宗教改革，创立藏传佛教的格鲁派，以刻苦修行、禁止僧侣饮酒和娶妻为突出特征，因衣服黄色，称为黄教。
永乐时期，宗喀巴受明朝册封为“大国师”，宣德时期又被明朝封为“大慈法王”。为了加强内地与西藏、青海地区的关系，明政府在四川的雅州（今雅安）、打箭炉（今康定）、甘肃的秦州（今天水）、洮州（今临洮）等地设立茶马交易市场。便利藏族人民以马匹及地方土特产与内地人民换取茶、布、盐等生活用品。
永乐时期，西藏政教领袖奉中央朝廷之命，修通了从乌斯藏到四川雅州的驿道，密切了内地与边疆的联系。
经过洪武、永乐时期的经营，明王朝形成了包括13个承宣布政使司，两个中央直隶地区，和周边"羁縻"附属区域的疆域广大的帝国。这13个承宣布政使司包括：山东、山西、河南、陕西（包括今甘肃）、四川、湖广（包括今湖南湖北）、浙江、江西、福建、广东、广西、云南、贵州。两个直隶区是京师（包括北京和今河北）和南京（当时也称江南，包括今江苏、安徽）。
永乐皇帝一生戎马腔傻，但仍然注重文事。在永乐十二年（1414），他命儒臣编定体现朱熹理学精义的《五经四书大全》和《性理大全》，颁令在学校和科举考试中参用。
永乐五年（1407），由解缙主持的《永乐大典》编成。全书22277卷，搜集经籍、历史、典制、礼仪、法规、军事、哲学、宗教、天文、地理、历算、医药、动植物、文学等门类的文献，分类摘要而成，是当时规模最大的类书。书未刊行，写本数部，现存仅约700卷。
