洪武十四年（1381年），36岁的沐英在他义父皇帝朱元璋的安排下，与同为副将军的蓝玉一起，随征南将军傅友德率30万大军直扑云南。
朱元璋的意思表述得很清楚：云南还有蒙古人的残余势力，漠北也有蒙古人的威胁，他们想来个南北夹击把大明变成肉夹馍里面的肉，简直想得美。你们此次出征，必须彻底平定云南得胜而还，千万不要辜负我的期望。
事实证明，这几位名将都没有让朱元璋失望，沐英与蓝玉、傅友德为一路，另一路由郭英指挥，在老天爷天降大雾的帮助以及沐英所提出的“走上游抄元军后头”建议下，明军突破了白石江的天险，取得大捷，之后一路高歌猛进，原本盘踞云南坚决不降的元梁王自杀。
而云南剩余势力——段氏、诸土司在明军的猛攻下也只能乖乖举起白旗，哀叹自己运气不好撞上了大明的猛将天团。朱元璋得知云南基本平定的消息后喜笑颜开，他下令傅友德、蓝玉等班师，却让沐英留在了云南以作镇守，防止当地武装势力再叛乱。
“诏友德及玉班师，而留英镇滇中。”
朱元璋爱收义子这事人人皆知，他有20来个义子，除了沐英还有李文忠、何文辉、平安等等，沐英被朱元璋收为义子时朱元璋的长子朱标还没出生，在战乱连连朝不保夕的时候，朱元璋收义子恐怕也有为自己留后的打算，但从血缘关系上来说，沐英还是不如李文忠这朱元璋亲外甥来得亲近。
那为什么朱元璋一定要让沐英镇守云南，而不是其他人比如李文忠什么的呢？最主要的原因，还是在于沐英本身的性格与能力。
沐英1345年出生于濠州，是朱元璋的同乡，生逢王朝末世，父亲又早死，家里穷得揭不开锅，起义军和元军的战火烧到了家乡，沐英还没有懂得生活的意义，就已经尝遍了生活的苦辣辛酸。
当朱元璋将8岁的他收为义子，给他饭吃，教他读书识字学习军事知识时，沐英内心感激不已，这个本性纯善的孩子，决定要好好报答义父的恩情。
沐英从18岁开始便领军独当一面，随朱元璋南征北战立下无数功劳，明朝建立后，沐英表现出了他的“多功能”：不仅上马厮杀了得，大都督府繁冗的事务也能处理得井井有条，史书称他“年少明敏，剖决无滞”，对于一个二十多岁的年轻人来说，这种工作素质是非常难得的，可见沐英心性老成。
所以朱元璋对他十分信任倚重，洪武九年（1376年），朱元璋将往关陕问民疾苦布施恩惠的任务交给了沐英，沐英依然做得很出色。此后沐英曾随邓愈征吐蕃、随徐达征漠北，他的光芒虽然没有徐达、常遇春等神一般的名将耀眼，但论综合素质绝对也没话说：
一来，沐英忠心，对朱元璋始终以感激的态度，认真做事低调做人为大明江山出力。根据《皇明世说新语》的说法，沐英本姓不详，朱元璋有了亲儿子后让他舍弃朱姓，而沐英因为深沐皇恩才姓了“沐”。
这个说法不知道几分真几分假，但沐英对朱家的感情的确没话说，正史记载，义母马皇后去世时，沐英竟然呕血；朱标去世，沐英为之痛哭不已，不久自己也因内外交攻病逝。
其二，沐英智勇双全，在与敌对阵时灵活机变，有大局观，而不是一昧凭武力喊打喊杀的庸将。镇守云南期间，沐英曾率3万精锐迎战带着号称30万包括象兵在内军队叛乱的麓川土司思伦发，思伦发满心以为自己的象兵无可阻挡，却不敌沐英为他准备的火统劲弩阵，完败。
朱元璋很清楚沐英的能力多样化，明初时的云南和如今不一样，还算蛮荒之地，而沐英对他安排自己长期待云南毫无怨言，他在云南期间，兴办教育、修水利工程、督促军队屯田产粮食、发展商业都做得很好，恩威并施，颇有声望，朱元璋为此感叹：“使我高枕无南顾忧者，汝英也。”
其三，沐英的性格居贵不骄，虽然他是朱元璋的义子，凭战功得封赏无数，却始终没忘记自己的出身，爱惜士卒，又礼贤下士。“（沐英）沉毅寡言笑，好贤礼士，抚卒伍有恩，未尝妄杀”。与一朝得意就忘形的朱亮祖比，沐英要谨慎得多，不管朱元璋派沐英镇守云南是否有让他避开京中是非的考虑，但对沐英来说留在云南的确算一件好事。
如果没有沐英，云南也许会和后来的安南（越南）一样，张辅在就老老实实，张辅一走立马造反挑事情，所以无论对明朝还是对汉族文明，沐氏家族都是有大功者，沐英的后代末任黔国公沐天波在穷途末路之际依然选择为明尽忠而死，也算无愧先祖声名与汉家衣冠。
