万历二十年（公元1582年）是看似平淡且毫无波澜的一年，对万历皇帝而言，却发生了一件大事——在这年的7月9日，太监的一声悲报，划破了紫禁城的安宁。“张首辅西去了。”“什么？”已经即位十年的万历皇帝，看着前来报告的太监，不禁百感交集，“你下去吧。”看似掩面而泣的他，嘴角却扬起一丝诡异的笑容。
张居正逝世的消息传遍了朝野，官员们期待已久的消息终于来了，58岁，几近花甲之年，对于古人而言，也不是一个很长寿的年龄，关于张居正之死，《明史·神宗本纪》的记载，只用了一个“卒”字。《明史·张居正传》则全面一些，记载道：“亡何，居正病。帝频颁敕谕问疾，大出金帛为医药资。四阅月不愈，百官并斋醮为祈祷。”不过，至于他得的到底是什么病，史书并没有明确记载。按照常理而言，明朝第一首辅不应如此没有分量，连死因都语焉不详。
第一种，过劳说，是说张居正长期工作，生了痔疮，这个病很常见，不用说在古代，在现代也是一样，肛肠医院遍地开花。张居正也不例外的得了痔疮，和常人不同的是，因为这个他死了，据说，张居正的死，正是因为一次“痔疮手术”——请名医动手术割除痔疮，结果动完刀，他居然再也起不来床了。
野史有说，张居正曾奏疏自陈病情。虽然痔疮不致命，但以当时的医疗水平，这样的小手术也可能致命，当然也有人怀疑，张居正可能得的不是痔疮，而是直肠癌，当然这都是猜想，总之是死于某种疾病。
另外，据说张居正死时“皮肤燥裂，如炙鱼然”，就是纵欲而亡的症状。这一说法，虽然荒谬，但是也非无迹可寻。明朝中叶，纵欲成风，引为时髦。几任皇帝，都因此而亡，例如明末三大悬案中的红丸案，等等。张居正正位极人臣，吃点红丸也可以理解。但出于维护张居正的正面形象，很多历史学者都会自动省略，他死于纵欲这个说法，如今这一猜测，只存在于坊间传言。
第三种，毒药说。很离奇，这种说法是坊间传言万历害死的。坊间就有这样的描述：万历皇帝得知张居正病倒，就下令封锁张府，不许任何人探视。在皇帝授意下，太医故意给张居正开反药，让张居正的病越来越厉害。三天后，张居正就与世长辞了。这种说法听起来就不靠谱，就像朱元璋用烧鹅害死徐害一样。
