1218年，由契丹人建立的西辽帝国被蒙古军队所灭。至此，蒙古帝国和中亚强国花喇子模成为邻居。
花剌子模 。旧译"火寻"，位于中亚西部的地理区域，阿姆河下游、咸海南岸，今乌兹别克斯坦及土库曼斯坦两国的土地上。帝国鼎盛时期囊括中亚河中地区、霍拉桑地区与伊朗高原大部，国土面积达到360万平方公里。1231年，花喇子模被蒙古帝国灭亡，整个国家几乎沦为人间地狱。
屠杀蒙古商人，招来杀生之祸。
1218年，成吉思汗派出使臣与商队450人，500头骆驼，携带大批金银珠宝与商品前往花喇子模通商。至讹答剌(今哈萨克斯坦奇姆肯特西北)，总督亦难出见财起意，诬指商队为间谍，上报皇帝屠杀之，侵吞商品与骆驼。成吉思汗当时正在全力攻打金国，于是他压住怒火，派出使臣，致书摩诃末责其背信弃义，要求交出凶手。摩诃末拒绝要求并杀死正使，剃光两位副使胡须，押送出境 。
当然还有一种说法，是成吉思汗故意制造事端，挖了个坑，让花喇子模往里跳，乘机灭之。
于是成吉思汗将攻打金国的事交给了木华黎，决定用武力解决“挑事者”。他亲率蒙古军队 15万人向拥兵40万的花喇子模发起了进攻。在这次战争中，成吉思汗的四个能征善战的儿子全部清一色地到齐。
中亚名城撒马尔罕、玉龙杰赤沦为修罗场。
相继攻陷花喇子模一些重镇之后，成吉思汗的大军推进到撒马尔罕（今乌兹别克第二大城市），他的儿子、三子也率兵赶来汇合。蒙古军队于是向该城发起了猛烈的进攻，城内的军民抵抗也非常顽强，但是经过五天的围困后，撒马尔罕被攻破。
全部居民被赶到了城外，蒙古人对城市进行了洗劫，之后除了少数有技术的手工业者被赦免外，其余的人被全部杀死。
毁掉撒马尔罕后，花喇子模的首都玉龙杰赤成为下一个目标，蒙古军队将撒马尔罕的俘虏和在城外周围的居民赶到一起，给他们十人发一面蒙古旗，把他们装扮成“蒙古人”，蒙古人在后面用刀剑逼迫这些人在前面冲锋陷阵。这种“草木皆兵”的计谋比较有效，城内的军队看到城下漫山遍野的“蒙古人”内心几乎是崩溃的。等这些假扮的人发挥完作用后，蒙古军队再毫不犹豫地将他们全部杀死。
玉龙杰赤遭到了十分顽强地抵抗，大儿子术赤和二儿子察合台由于久攻不下发生了内讧，直到三子窝阔台赶到后，三人齐心协力才将该城攻下。当然玉龙杰赤的命运是更惨的，蒙古人依据“守城必屠”的原则，除了手工业者，屠尽了全城百姓。就这样还不解气，蒙古军队又将阿姆河的水灌入城内，使这座古都成为一片汪洋。
玉龙杰赤失守后，花喇子模苏丹摩诃末彻底魂飞魄散了，他一路狂逃到了里海的一座孤岛之上，最后饥困而死。
呼罗珊、泥沙不儿城，人头金字塔、鸡犬不留。
首都玉龙杰赤虽然被攻占了，然而花喇子模的各路“诸侯”还在，于是成吉思汗继续战斗，以至将他们彻底消灭。
1221年蒙古军队开始了征服阿富汗、呼罗珊（现伊朗东北部）的战争。进入呼罗珊后，城内首领投降，然而除了首领免死，城内的居民并未幸免于难，成吉思汗的四子托雷坐在一把镀金的椅子上亲自主持对全部百姓的屠杀，400名工匠被赦免，男人、女人和儿童被分开，分别交给三个营的士兵去屠杀。城内处处是一片惨绝人寰的景象。
随后托雷率兵攻下了泥沙不儿城，成吉思汗的女儿要求让整个城市为他死去的丈夫托忽察尔陪葬。因为不久前托忽察尔在围攻这座城时被杀。于是这座城市被焚毁，连城里的猫和狗都没放过。为了防止人假死，士兵将所有人的首级割下。男人。女人和小孩的头颅被分别垒成了金字塔形。
巴米安城，活人、物品皆不留。
成吉思汗横过兴都库仕山，开始围攻巴米安城（阿富汗境内），不幸的是，他最疼爱的孙子、察合台的长子，木图干在攻城时被杀。成吉思汗抱着孙子的尸体哭了整整一天，当他将这个消息告诉察合台的时候，察合台没有掉一滴眼泪，他将这种极端的仇恨压在心底。
巴米尔城最终被攻克。察合台下令什么东西都不要，所有的活人都被杀死，所有的物品全部被毁坏，这座可怜的城市成为了木图干殉葬品。
赫拉特城、马鲁城，“星期杀”、“回马枪杀”
花喇子模灭亡后，苏丹摩诃末的儿子札兰丁组建了一支军队继续和成吉思汗作战，他甚至在喀布尔以北的八鲁湾打败了蒙古军队。
八鲁湾战役的失败，让花喇子模的军民勇气大增，随后赫拉特城开始反叛，杀死当地驻守官员。蒙古人经过六个月的围困之后，才将该城攻下，为了报复，蒙古军队的屠杀持续了整整7天。逃出去的人跑到了马鲁城，他们又杀死了当地驻守的波斯藉总督，拥立札兰丁为王。蒙古军队攻入城后将这些人全部杀死，屠完城后，他们假装离去。逃到郊外或地窖里的人以为敌人走了，便重新回到城里，但他们万万没想到，蒙古军队又杀了个回马枪，将这些幸存者全部屠灭。
1231年春，战败的扎兰丁往更西方的高加索地区逃逸，被杀，一说是被自己将领所杀，另一版本则是被追击的蒙古军所杀。总之花剌子模彻底灭亡。
经过成吉思汗暴风骤雨般的打击之后，花喇子模的许多城市几乎遭受了灭顶之灾，久久不能复苏，不少城市至今还保留着蒙古人破坏的痕迹，帖木儿帝国时期曾想试图复兴这些城市，但由于元气大伤，无法全部恢复。
尤其是伊朗东部地区，在遭受毁灭之后，成吉思汗被视为阿拉伯—波斯文明最可怕的敌人！
