天授二年（691年）九月，升任宰相，担任地官侍郎、同平章事。四个月后，为酷吏来俊臣诬以谋反，夺职下狱，贬为彭泽县令。营州之乱时，得到起复。神功元年（697年），再度拜相，担任鸾台侍郎、同平章事，迁纳言。勇于犯言直谏，力劝武则天复立庐陵王李显为太子，培植举荐忠于唐朝的势力，成为大唐社稷得以延续的重要支柱。
武则天欲立侄子武三思为皇太子，询问宰相们的意见。狄仁杰道：“我看天下人都还思念唐朝恩德，若立太子，非庐陵王（武则天第三子李显，即唐中宗）不可。”武则天大怒。后来，武则天做了一个梦，便让狄仁杰解梦。
狄仁杰解完梦境，又道：“太宗皇帝栉风沐雨，亲冒矢石，方才平定天下，传于子孙。先帝将二子托付于陛下，陛下现在却要把天下移交给外姓吗？”见武则天神情犹豫，狄仁杰道：”况且，姑侄与母子哪个关系更亲近？陛下立儿子为太子，千秋万岁后可以配享太庙。若立侄子，从没听说有将姑姑配享宗庙的？”
武则天对此说法有些不高兴，道：“这是朕的家事，你不宜干预。”狄仁杰却道：“王者四海为家，天下的事都是陛下家事。君王是元首，臣下为四肢，犹如一个整体，况且臣忝任宰相，怎能不管呢？”
后来，武则天逐渐醒悟，派使者前往房州，将李显秘密接回洛阳。她将李显藏在帐后，然后召见狄仁杰，故意说起庐陵王之事。狄仁杰恳请意切，以致哭泣不止。武则天便将李显唤出，对狄仁杰道：“朕现在将皇太子还给你。”狄仁杰叩头跪拜，又道：“太子回朝，但却无人知晓，人言纷纷，如何才能让人相信呢？”武则天便先将李显安顿在龙门，然后按礼节迎回宫中。满朝文武、天下百姓无不欢悦。
狄仁杰所做的一切，李唐皇室并没有忘记他的功劳。久视元年（700年）九月，病逝，追赠文昌右相，谥号文惠。唐中宗复位后，追赠司空、梁国公，累赠太师，配享中宗庙廷。
