【编者按】7月5日，国家药监局副局长黄果在“权威部门话开局”系列主题新闻发布会上指出，通过综合施策，近年来，我国罕见病用药的上市数量和速度实现了“双提升”。其实，罕见病并不罕见。根据统计，我国罕见病患者约2000万人，每年新增患者超20万人。但因为药物开发难度大、利润低，罕见病患者的用药成了老大难。南开大学法学院院长、知名法学学者宋华琳在新书“药品监管法治丛书”之《药物创新立法比较研究》中，以专章探讨了罕见病用药审评机制，呼吁社会关注罕见病患者的健康权益。
《药物创新立法比较研究》，译林出版社2023年3月版，宋华琳 著。
罕见病用药又称“孤儿药”。根据世界卫生组织的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65%—1%的疾病，用于医治这类疾病的药物，由于适用人群小，社会关注度不高，市场预期利润低，而长期不为科研机构和制药企业所重视。
针对罕见病的药品稀缺问题，世界上不同国家和地区对罕见病用药的注册审评提供了优惠政策。
表1 罕见病用药注册审批优惠政策
一、美国罕见病用药审评机制
《罕见病用药法》于1982年由美国国会通过，1984年修正案确立了“罕见疾病或症状”定义在患者数量上的底线。罕见疾病或症状被重新定义为，美国患者少于20万人，或患者人数超过20万人，但预期药品销售额难以补偿研发成本的疾病。
1982年，FDA成立了罕见病产品开发办公室，以促进对诊断和/或治疗罕见疾病或状态的产品的研发。该办公室与医疗和研究机构、职业组织、学术界、制药企业、罕见病组织互动；负责实施《罕见病用药法》的主要条文，为研发罕见病产品的申办人提供激励；负责运营罕见病产品补助金项目，为罕见病用药的临床研究提供资金。罕见病产品开发办公室虽然是罕见病用药的主要管理机构，但是不负责审评新药申请，只负责监督审查。FDA的药品审评与研究中心负责审评研究用新药申请和新药申请资料。
国际上普遍采用的罕见病用药特殊注册审评方式是“认定注册”，即首先经过罕见病用药资格认定的前置程序，然后适用特殊注册审评制度。
图1 罕见病用药特殊评审制度
美国罕见病用药特殊审评制度，由罕见病用药资格认定项目和配套药品特殊审评程序组成。该审评制度在保证药品安全有效的基础上，通过临床研究特殊条件、优先审评、加速许可或快速通道等方式提高研发和审评的效率，缩短审评周期，促进药品尽快上市。美国罕见病用药特殊审评制度率先采用“认定+注册”两步走方式，成为其他国家效仿的对象。
根据《罕见病用药法》，罕见病用药资格认定是指，“基于申请者要求，向能够治疗罕见病的药品授予特殊产品状态”。罕见病用药资格认定并不意味着该产品获得了上市许可，而是将为申请者提供激励措施和便利通道。
根据《罕见病用药法》的规定，获得罕见病用药资格认定的药品必须符合以下条件之一：
（1）在美国境内的患病人数少于20万人；
或
（2）在美国境内的患病人数虽多于20万人，但有合理预期表明，治疗该种疾病的药品上市后的销售额不足以弥补研发该药所耗费的金额。
申办者必须在递交新药申请之前，提出罕见病用药资格认定的申请。罕见病用药资格认定申请递交罕见病用药开发办公室后，就进入审评流程。整个流程共耗时1—3个月。
FDA为针对严重疾病或无治疗手段疾病的产品设置了“快速通道”。如果某种罕见病用药体现了对于严重的或危及生命的疾病或症状的治疗进步，且该疾病或症状又没有其他替代疗法，在上市许可申请阶段可以申请“快速通道”，并有可能在60日内得到快速通道的认定。FDA可在6个月以内优先审评罕见病用药，而无须遵守10个月的标准审评时间。
获得罕见病用药资格的药品，可以享受罕见病用药发展项目所提供的一系列激励政策激励措施：
（1）市场独占权
依法赋予罕见病用药研发者7年的市场独占权。在一种产品被认定为罕见病用药之日起7年内，部长不会对同类产品再做这样的认定。这种市场独占权不仅及于专利药品，也及于非专利药品。
（2）税收减免
某种用于罕见病症的药品被认定为罕见病用药之后，享受税收减免，减免金额的上限为与该药品相关的临床试验费用的50%。
（3）缴费减免
依法被认定的用于罕见疾病或症状的药品，如果满足法案中规定的公共健康要求，而且研发药品的公司的年收入在5000万美元以下，则可以申请处方药产品费用的豁免。
二、欧盟罕见病用药审评机制
欧洲议会于1999年12月16日通过了《罕见病用药条例》。在欧盟，如果一种药品的申办人可以证实：
（1）该药品将用于诊断、预防或者治疗某种危及生命或慢性消耗性的病症，在提出申请之日该病症的感染者在欧盟范围内不超过万分之五；
或（2）将用于诊断、预防或者治疗某种危及生命的严重病症或严重的慢性病，如果不提供激励，该药品在欧盟上市产生的回报不足以证明必要的投资的合理性；
且（3）尚不存在得到欧盟许可的用于诊断、预防或者治疗该病症的令人满意的方法，或者尽管存在这样的方法，但这种药品对于该病症的感染者具有重大收益，那么这种药品应当被认定为罕见病用药。
欧洲药品局于2000年设立了罕见病用药委员会，负责审评用于罕见病治疗、预防和诊断的药物。欧洲药品局基于罕见病用药委员会的意见，对罕见病用药进行最终认定。
为加快罕见病用药的上市，欧盟出台了特别的审查制度。该制度主要包括两方面的内容，即附条件批准、特别审批。如果判定某罕见病用药为可用于治疗严重使人虚弱疾病或危及生命疾病的药品，或系可在紧急情况下使用的药品，则可对该罕见病用药适用“附条件批准”程序。
如果申请人因为疾病罕见、现有技术的局限性和道德约束，不能提供常规授权所需要的、用以证明该药品安全性和有效性的全面数据，申请者可申请“特别审批”以获得药品上市，特别审批注重评价药品的安全性，获得批准后，申请者每年需向人用药品委员会递交风险收益报告。
三、日本罕见病用药审评机制
根据《药事法》第2-16条和第77-2条的规定，罕见病用药是指厚生劳动大臣根据药品生产销售者的申请，结合厚生劳动省下属的药事与食品卫生审议会（PAFSC）的意见予以指定的，符合以下两项特征的药品：
（1）在日本的适用人数未达到厚生劳动省令规定人数的；
（2）一经批准即可发挥特别优越的使用价值的。
在资金支持方面，厚生劳动省通过国立研究开发法人“医药基础、健康、营养研究所”向研发机构提供补助金，并将该补助金以外研发费用的20%设定为免税额度。此外，罕见病用药的审批手续费也低于不适用优先审查的其他药品。
四、我国罕见病审评立法的制度展望
1.制度沿革
2019年修订后的《药品管理法》第96条规定，“国家鼓励短缺药品的研制和生产，对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药予以优先审评审批”。2020年重新颁布的《药品注册管理办法》第68条，也将防治罕见病的创新药和改良型新药纳入优先审评审批程序。但目前既未明确罕见病的定义，也未细化罕见病药物审批程序的具体操作模式，未完全引入国际普遍使用的“认定+注册”两步走模式，还存在制度完善的空间。
2.立法思路
建议我国应借鉴国际经验，适时制定《罕见病法》。在立法尚不成熟的情况下，可考虑以国务院颁布行政法规的形式，制定《罕见病管理条例》。《罕见病管理条例》可包括如下内容：
（1）明确立法目的为保障罕见病患者权益，保障罕见病治疗的可及性与可负担性；
（2）界定各级政府以及卫生、财政、医疗保障、药品监督管理、价格、财税、科技部门在罕见病防止中的职责；
（3）对罕见病、罕见病患者、罕见病产品、罕见病药物等概念给出定义，明确罕见病的认定标准和认定程序；
（4）规定罕见病药物和医疗器械的注册审评程序；
（5）为罕见病药物研发和生产提供激励，如为获得认定的罕见病用药提供适当期限的市场排他性期间保护，通过重大新药创制、科学基金等为罕见病用药研发项目提供资助，为罕见病用药研发提供税收方面的减免；
（6）完善医疗保险、医疗救助等渠道，保障罕见病用药的可及性；
（7）建立罕见病诊断与治疗临床路径；
（8）为罕见病患者组织、罕见病患者参与罕见病政策形成设定程序机制。
3.明确罕见病定义
2021年9月，在中国罕见病/孤儿药定义第三次多学科专家研讨会上发布的《中国罕见病定义研究报告2021》，将“新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数小于14万的疾病”划入罕见病。这是艰辛且有意义的尝试。
表2 特定国家和地区对于罕见病的界定
目前，国际上通行的罕见病认定标准有三类，美国、日本、韩国等都以前述的患者人数或发病率为标准。但需要指出，患者人数或者发病率并非罕见病认定的唯一标准，即使超过这些限值，如果满足其他条件，某些疾病仍可能被认定为罕见病。可以考虑借鉴国际经验，引入适应症标准，当某一病症是危及生命的严重疾病或严重的慢性消耗性病症，且该病症目前尚无有效治疗方法，或申请认定的治疗方法与当前治疗方法相比有显著的临床优越性时，可认定其为罕见病。此外，当某种疾病患者人数超过一定数量，但相应药物的生产销售无法弥补研究开发费用时，应当可以认定此种疾病为罕见病。
4.完善罕见病目录制度
哪些药物是罕见病用药，因而适用特别审评审批程序，哪些罕见病用药有可能纳入医保药品目录，前提在于确定哪些病是“罕见病”。2018年发布的《第一批罕见病目录》涵盖了121种罕见病，该目录根据我国人口疾病罹患情况、医疗技术水平、疾病负担和保障水平等，参考国际经验，由不同领域的权威专家按照一定工作程序遴选产生。
应进一步规范专家委员会的运行，拓展专家的学科范围、地域范围，保证专家委员构成的结构均衡与合理，建立健全专家利益审查和利益冲突回避机制，完善专家咨询程序。
在罕见病目录制订过程中，可采取座谈会、书面征求意见、向社会公开征求意见等多种方式，听取患者、普通公众、专业团体、企业等利益相关方的意见，保障公众通过多种途径和形式参与罕见病目录的形成。
5.完善罕见病审评审批机制
首先，应明确将罕见病药物纳入优先审评审批程序等加快上市注册程序的机制。目前，《药品注册管理办法》第68条规定，可将防治罕见病的创新药和改良型新药纳入优先审评审批程序。应进一步明确适用加快上市注册程序的罕见病药物范围。
第二，强化罕见病审评队伍的专业性。建议考虑在国家药品监督管理局药品注册司设立罕见病药物处，在国家药品监督管理局审评中心中设立专门的罕见病药物评审部。建议组建专业的罕见病用药审评队伍。
第三，建议完善与罕见病用药研发相适应的临床研究要求。应采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据，获得满足获益与风险评估的科学证据，支持监管决策。应明确规定可以通过疾病自然史研究、国内外已公开的相关自然病史研究文献报道、患者登记平台、临床工作人员调研、患者调查，并鼓励研发单位之间的数据共享，来获取罕见病临床数据。
第四，强化罕见病用药审评中的沟通交流机制。有必要建立罕见病用药的快速沟通交流机制，申请人与审评团队在沟通交流过程中充分阐述各自观点，形成共识，以作为研发和评价的重要参考。
（本文节选自《药物创新立法比较研究》，译林出版社2023年3月版。作者宋华琳，系南开大学法学院院长、南开大学医药卫生法研究中心主任。出版专著《药品行政法专论》，出版《牛津规制手册》《公共卫生法：伦理、治理与规制》等译著八部，参与《药品管理法》《疫苗管理法》《药品管理法实施条例》等药品法律法规制定和修改的咨询工作。澎湃科技获授权刊发。）
