张居正，字叔大，号太岳，湖广江陵人。嘉靖二十六年(1547年)进上，徐阶很器重他。严嵩任首辅，忌恨徐阶，“善(徐)阶者旨避匿”,而张居正照常与徐阶来往，严嵩于是也对他很器重。徐阶代严嵩为首轴后，“倾心委居正”,明世宗去世徐阶“草遗，引与共谋”。隆庆元年(1567年)二月，张居正任吏部左侍部，兼东阁大学士，四月，晋礼部尚书，兼武英殿大学士。
嘉靖年间，张居正与高拱曾一起任职国子监，因而关系密切；徐阶的首辅职位被李春芳代替后，张居正与“故所善掌司礼者李芳”谋划，召用高拱，使领吏部，而夺李春芳的首辅之职。后来高拱终于代替李春芳做了首辅。
起初，高拱与张居正合作得很好，但不久也发生了矛盾。徐阶的三个儿子“事居正谨”,而高拱因为深恨徐阶，“嗾言路追论不已，(徐)阶诸子多坐罪”。张居正为徐家说情，而高拱的手下人说张居正纳了徐家的贿赂，“二人交遂离”。张居正积极谋划夺首辅之职，恰在这时，发生了太监冯保和高拱的矛盾。
冯保在嘉靖中任司礼监秉笔太监，隆庆元年(1567年)提督东厂，兼掌御马监事。当时司礼监掌印缺员，冯保按资序应该递补，但因为“不悦于穆宗”,任大学士之职的高拱推荐御用监陈洪代补，冯保因而不快。不久陈洪罢职，高拱又荐孟冲，冯保恨高拱更深。于是冯保便与张居正结合起来，共同驱逐高拱。
穆宗去世前夕，冯保密嘱张居正预草遗诏，高拱发现，很是不满。穆宗于隆庆六年(1572年)五月死去，六月，其第三子朱翊钧即位，以翌年为万历元年(1573年),这就是在位四十八年的明神宗。这时明神宗方才十岁，政务由穆宗陈皇后及神宗生母李贵妃主持。穆宗去世之时，冯保“言于后、妃，斥孟冲而夺其位”;又矫遗诏，令自己与阁臣同受顾命。
神宗即位后，冯保既掌司礼，又督东厂，兼总内外，势益张。高拱想把权力夺回来“条奏请诎司礼权，还之内阁”。又让给事中雒遵等上疏攻击冯保，准备自己“从中拟旨逐之”。高拱派人把消息通知张居正，张居正表面答应，暗地里却去报告了冯保。冯保“诉于太后，谓高拱擅权不可容，太后颔之”。第二天，召见群臣，高拱以为必是驱逐冯保，快步上朝，然而诏书一宣布，却是数说他的罪过，要驱逐他自己。于是，首辅的职位便落到张居正手里。
张居正任首辅后，对于穆宗陈皇后和神宗生母李贵妃极力巴结，终于受到信任，几乎独揽了朝政。史载：“帝当尊崇两宫。故事，皇后与天子生母并称皇太后，而徽号有别。(冯)保欲媚帝生母李贵妃，风居正以并尊。居正不敢违，议尊皇后曰仁圣皇太后，皇贵妃曰慈圣皇太后，两宫遂无别。慈圣徙乾清宫，抚视帝，内任(冯)保，而大柄悉以委居正。”连皇帝对张居正都非常害怕，据说明神宗刚即位，由冯保“朝夕视起居”,“小扦格，即以闻慈圣。慈圣训帝严，每切责之，且曰：使张先生闻，奈何！"于是帝甚惮居正”。大臣们对张居正更是不敢与比肩。
吕调阳、张四维先后入阁为大学士，但吕调阳对张居正“莫敢异同”,张四维则“恂恂若属吏，不敢以僚自处”。万历六年(1578年)三月，张居正乞归葬父，明神宗戒次辅吕调阳等：“有大事毋得专决，驰聘之，听张先生处分。”张居正请增加内阁成员，明神宗让他推举他推荐礼部尚书马自强和吏部右侍郎申时行入阁。“(马)自强素进居正，不自意得之，颇德居正。而时行与四维皆自昵于居正，居正乃安意去”。万历十年，张居正生病，明神宗屡次“颁敕谕问疾，大出金帛为医药费”;张居正之病历四个月不癒，“百官并斋醮为祈祷。南都、秦、晋、楚、豫诸大吏，亡不建醮”。明神宗计张四维等处理“阁中细务，大事即家令居正平章”。张居正最初还能勉强处理，后来疲乏过甚，“不能遍阅，然尚不使四维等参之。及病革，乞归，上复优诏慰留，称‘太师张太岳先生”。
就这样，直到万历十年张居正死去，他始终紧握权力不放，万历朝前十年，他是实际上的最高统治者。张居正是明代最有权威的一位首辅。
