公元322年，东晋安汉侯都督六州诸军事王敦以讨伐震北将军刘隗为名引军内陆，杀奔建康，王敦的狗腿子沈充立即响应，在自己老家吴兴出兵。陈兵芜湖。但王敦根本没有考虑到他的大哥还在建康。
得到消息的司马睿龙颜大怒道，王敦侍宠生骄，无人臣之礼必生擒之。司马承见王敦造反，立即带领军队进攻王敦后路，王敦立即让部将进兵长沙与司马承对决。司马睿调回代渊，刘隗回军建康护卫京师。这时候，满朝文武都十分紧张，刘隗回京第一件事，就是上奏斩杀在建康的王导。司马睿不同意。但王导也十分尴尬，虽说东晋衰弱，但也毕竟是国家正统，老王家再牛逼，也不能拿造反开玩笑，考验司马睿的帝王心胸到了。王导带着全族跪在宫门之外，叩首谢罪。王敦委托左仆射周凯给自己说情，周凯未置可否，直接入宫见驾了。入宫以后的周凯对司马睿耐心劝阻，说王导忠心为国，与王敦不一样，不要株连九族。出宫以后，王导问周凯，周凯还是未置可否，王导恨透了周凯。司马睿在周凯的劝说下，亲自命人送王导回家，说自己还是信任王导，一码归一码王导官职不动，在建康的王氏宗族一律无罪。司马睿很会当领导，让王导安心在家，代渊为车骑将军讨伐王敦。
王敦也不敢怠慢，大军沿江而下，王敦很会用兵。直扑建康门户石头城，代渊和刘隗跟本不是王敦对手，被打的大败而归，最后弃城而逃，得知建康门户石头城失手，满朝文武四散奔逃，但司马睿还算有些骨气，派人告诉王敦，你要想当皇帝你就当，反正我着皇帝也是你们家拥立的，失去帝王之位也算不了什么。但王敦不回话，却把文武大臣都抓获了，王敦看见周凯立于帐下，不由问道，伯仁（周凯字伯仁）你可对不起我。周凯说，没有带兵打败你，的确对不起你。司马睿见王敦啥意思也没有，的确不是造反，只是为了出口气。只好赦免王敦罪责，加封丞相，但王敦坚辞不受，司马睿不知道王敦啥意思，只好找来周凯问询，周凯说，皇家肯定无事，我等却未必。
王敦帐下有人说，周凯，代渊是司马睿重臣，把他俩宰了，震慑百官，王敦认为二人名声太大，杀了对王家不利。王敦秘密问在家闭门思过的王导。王导不言，王敦心领神会，立即派兵将周凯，代渊处死。周凯临死之际大骂，王敦残杀忠良，日后不得好死。随后慷慨赴死面不改色。不久以后，王导检查中宫档案，王敦刚刚起兵之际，满朝文武都上奏让皇帝杀自己，只有周凯上书，为自己求情，说自己是忠臣，要与王敦区分对待，而且直言王导的的忠臣。看罢此奏折，王导大哭，痛哭不止，大呼，吾不杀伯仁，伯仁却因我而死。
现在王氏兄弟调换位置，王敦总揽朝政，司马睿彻底傀儡了。王敦立即任命。自己家族的王舒守荆州。王彬守江州。其他王氏子弟立列朝堂，王导为尚书令，总揽政务。王敦的权力越来越大。意得志满，飞扬跋扈，不可一世。公元322年初，王敦返回武昌，以向世人证明，自己无谋逆之心。年底，司马睿忧虑而死，时年47岁，在位6年，总体来说，司马睿还算不错，至少比西晋的皇帝强百倍。但东晋官方修史也隐喻，司马睿非司马家人，可能是司马睿的母亲夏妃与牛姓小吏通奸生下的司马睿。这的确有可能是真的。国家正史否定皇帝身世，匪夷所思。司马睿死后，遗诏由太子司马绍即位，也就是晋明帝，改元太宁，王导为辅政大臣。
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