·近日召开的第83届美国糖尿病协会年会，成为降糖减肥药物比拼的竞技场。礼来在同类药物中显示出最佳减重效果。
·礼来已承认与 GLP-1 药物相关的甲状腺癌风险，并正在与监管机构合作开展两项研究来调查这两者的联系。
礼来替尔泊肽SURMOUNT-2研究结果发布专题会现场。图片来源：医脉通
6月24日发表于《柳叶刀》的一项研究测算，到2025年，糖尿病患者数量预计将会翻倍，超过13亿人，患病率接近10%。到2045年，全球与糖尿病相关的卫生支出估计将增加到10540亿美元。
上述患病率的增加预计受2型糖尿病推动，目前其占所有糖尿病患病率的90%，原因大部分与社会风险因素有关，例如高体重指数、饮食风险、环境和职业风险、吸烟、饮酒和体力活动不足等。
研究指出，未来十年全球2型糖尿病药物市场规模估值差异很大，有些达到1000亿美元以上。“围绕GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂和有助于控制血糖和减轻体重的新型药物组合的兴奋和效用是可以理解的。”但研究者转而强调，更重要的是重视全球糖尿病的种族和地理不平等的结构性问题，增加这方面投资。
眼下，美国药企礼来（LLY.US）和丹麦药企诺和诺德（NVO.US）在糖尿病和减肥药物领域的竞争正趋于白热化。（详见澎湃科技报道：《“减肥神药”口服片风头更劲，全球GLP-1赛道竞争白热化》）当地时间6月23日至26日召开的第83届美国糖尿病协会（ADA）年会，成了双方展示各自药物实力的竞技场。
大会上公布的最新临床数据显示，礼来的Mounjaro（替尔泊肽注射液）仍然是目前减重效果最好的药物，预计今年年底获批肥胖适应症，有望超越诺和诺德的 Wegovy（司美格鲁肽注射液）成为新一代“减肥药王”。而诺和诺德也在抓紧开发司美格鲁肽联合疗法，相关临床研究亦显示出同时改善血糖控制和减轻体重的出色效果。
减肥药双巨头的比拼
当地时间6月23日，礼来公布针对2型糖尿病患者的SURMOUNT-2研究三期临床数据，研究者称“迄今为止，替尔泊肽对糖尿病患者的体重减轻效果比任何其他药物都要好。”该研究表明，在每周一次使用15mg替尔泊肽治疗72周后，合并患有2型糖尿病和肥胖症的患者平均体重减轻了15.7%，而安慰剂组的体重减轻了3.3%。
此前替尔泊肽用于治疗单纯肥胖症患者的SURMOUNT-1研究显示，最高剂量15mg治疗72周后，患者平均减重22.5%。以往研究已经证明，合并患有糖尿病的肥胖症患者，使用药物治疗的减重程度都要更小。
合并患有糖尿病的肥胖症患者，使用药物治疗的减重程度都要更小。在单纯肥胖症和合并糖尿病的肥胖症患者中，替尔泊肽的减重效果都优于司美格鲁肽。图片来源：医脉通
礼来透露，在938名患者参与的研究中，服用该药物的患者平均体重减轻了 14-16公斤，并且在研究结束时，患者的HbA1c水平（糖化血红蛋白水平，是临床上衡量血糖控制是否合格的金标准）从8.0%降低到了5.9%。几乎一半的患者HbA1c水平达到正常，90%的患者低于2型糖尿病患者7.0%的目标。
礼来还在此次年会上分享了符合预期的安全数据。在接受替尔泊肽治疗的试验组中，服用 10 毫克剂量的患者中有4.5% 由于副作用而退出试验，服用 15 毫克剂量的患者中因副作用退出试验的人数占比为7.5%，而安慰剂组的发生率为3.8%。在最高剂量下，约 20% 的患者腹泻和恶心，13%的患者出现呕吐的症状。
诺和诺德的CagriSema注射液二期临床数据也入选了本次ADA年会口头报告。这是一款司美格鲁肽与卡格列肽的联合药物。官方刊物摘要显示，与司美格鲁肽或卡格列肽单药治疗相比，接受CagriSema治疗32周的2型糖尿病患者，HbA1c水平降低2.2%，平均体重减轻15.6%，均显著优于单药治疗效果。
除了替尔泊肽，礼来也正在研发其他有效的减肥药物。6月23日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了礼来口服减肥新药Orforglipron的临床研究论文。在二期临床试验中，Orforglipron在最高剂量（45mg）用药36周后，帮助患者平均减重14.7%，与司美格鲁肽注射版本的68周治疗效果相当，并且Orforglipron作为小分子药物更适合口服给药。
研究还显示，服用Orforglipron的参与者在甘油三酯、胆固醇水平以及心脏收缩压方面也有积极改善，每日口服Orforglipron与体重减轻和其他健康益处相关。而Orforglipron最常见的副作用包括恶心、便秘、呕吐和腹泻，大多数副作用处于轻度到中度，且副作用随着药物剂量增加而发生，有10%-17%的参与者因副作用而停止用药，安全性与注射用GLP-1受体激动剂相当。
一个月前，诺和诺德在官网初步公布了口服司美格鲁肽片OASIS1研究结果。该三期临床数据显示，每日口服一次50mg该药片，68周后，与平均基线体重相比，患者减重15.1%。该研究的详细结果会在当地时间6月25日的ADA年会上做口头报告发表。
中外创新药企的追赶
司美格鲁肽和替尔泊肽都属于GLP-1类药物。GLP-1是一种肠促胰岛素激素，可以降低血糖水平，同时增加饱腹感，从而有助于控制食欲和体重。随着诺和诺德司美格鲁肽的成功，越来越多药企加入GLP-1赛道药物研发，推高竞争热潮。
在本次ADA年会上，德国药企勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）与丹麦生物制药公司Zealand Pharma（ZEAL.US）共同开发的Survodutide，也公布了二期临床试验结果。研究表明，在46周的治疗时间内，接受Survodutide治疗的两个最高剂量组中，40%的受试者体重下降至少20%。
勃林格殷格翰表示，Survodutide治疗组受试者的体重下降趋势并未在第46周进入平台期，提示如延长治疗期，受试者体重可进一步下降。不过研究还发现，24.6%的 Survodutide患者因胃肠道问题停止了治疗，而服用安慰剂的患者中止治疗的比例为 3.9%。
爱尔兰都柏林大学学院教授、该研究的首席研究员卡雷尔·勒鲁（Carel le Roux）表示，Survodutide 之所以脱颖而出，是因为它可以同时激活GCG（胰高血糖素）受体和 GLP-1受体，抑制食欲，同时改善能量消耗，不同于市面上专注于通过减少能量摄入来减肥的其他GLP-1减肥药物。
除了跨国药企，中国创新药企在此次ADA年会的表现同样亮眼。先为达公布了GLP-1药物Ecnoglutide（XW003）三项临床研究的积极结果。
先为达的临床一期和二期研究数据均显示，Ecnoglutide在治疗超重、肥胖症和2型糖尿病临床研究中的安全性和有效性。在研究中，Ecnoglutide的总体安全性与其他GLP-1类药物相似。并且Ecnoglutide在中国2型糖尿病患者中安全性、耐受性普遍良好，未发生与治疗相关的≥3级的不良反应或严重不良反应。
此外，先为达已于今年年初启动Ecnoglutide中国三期注册临床试验的受试者招募，目前均已完成全部受试者入组，预计将于2024年获得顶线数据（试验关键指标的结论）。
警惕甲状腺癌潜在风险
2021年6月，诺和诺德的 Wegovy（司美格鲁肽注射液）在美国上市，用于治疗肥胖症患者。去年，Wegovy销售额高达108亿美元，占诺和诺德全年总销售额的近44%。但由于供应短缺，诺和诺德已于今年5月停止投放该药物在美国的部分广告。
今年5月，礼来的替尔泊肽已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病，据行业媒体Endpoints News报道，替尔泊肽预计在今年年底获得治疗肥胖症的批准，该药物的销量有望剧增。礼来预计今年替尔泊肽的销售额将达到30亿美元。
值得注意的是，欧洲食品药品监督管理局（EMA）在5月对诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽均发出了甲状腺癌安全信号。
“该安全信号并不明确意味着药物是任何报告的不良事件的原因，信号由多个来源产生，例如自发报告、临床研究和科学文献，”EMA的代表表示，“药物警戒风险评估委员会（PRAC）正在审查现有证据，信号程序目前正在进行中。”
此外，EMA 和美国 FDA 都在Wegovy的药品说明书上警告称，司美格鲁肽会导致啮齿动物产生甲状腺肿瘤，但表示对人类的影响尚不清楚。FDA建议有甲状腺癌家族史的患者不要服用该药物。
对此，诺和诺德的发言人表示，公司将会提供有关安全信号的“彻底评估”以及所有相关数据，“试验和上市后监测的安全数据并未发现该药物与甲状腺癌之间存在‘因果’联系。”
同时，礼来的发言人回应，公司此前已承认与 GLP-1 药物相关的甲状腺癌风险，并正在与监管机构合作开展两项研究来调查这两者的联系。
