一年一度的ASH年会，是全球药企一同秀肌肉的时候，年会汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示了全球血液学领域的最高学术水平。
“源头创新”，是业内对君实生物的普遍印象。在今年的ASH年会上，君实生物更新了其首个潜在“全球新”分子BTLA单抗tifcemalimab治疗复发/难治性淋巴瘤的I期研究结果，观察到“BTLA+PD-1”双免疫疗法的联用疗效前景，特别是对于PD-1抑制剂治疗耐药人群，彰显了中国自主创新的实力。
“BTLA+PD-1”双免疫疗法颇具前景
tifcemalimab，是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段的抗肿瘤重组人源化抗BTLA单克隆抗体，也是君实生物研发管线中备受期待的源创品种之一。
在本届ASH年会上，tifcemalimab以壁报形式更新了其在复发或难治性淋巴瘤患者中进行的I期临床试验初步数据。结果显示，tifcemalimab在所有评估剂量中均具有良好的耐受性，而tifcemalimab联合特瑞普利单抗在复发或难治性淋巴瘤患者中的临床活性值得进一步评估，联合剂量扩展部分的试验仍在进行中。
截至2022年10月26日，在联合治疗组的28例可评估患者中，尽管85%患者曾接受抗PD-1抗体治疗后进展，但仍获得39.3%的客观缓解率和85.7%的疾病控制率，且该组中所有缓解患者中位持续缓解时间仍未成熟。
研究者认为，如今PD-1抑制剂已广泛应用在淋巴瘤尤其是复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤治疗领域，然而一旦失败便无标准治疗，临床亟需新的治疗手段。通过研究，这类患者在接受tifcemalimab与特瑞普利单抗联合治疗后有望再次获益，并且也观察到这一疗法与其他免疫检查点抑制剂的类似之处，一旦起效可能为患者带来长期生存。
君实生物全球研发总裁邹建军博士表示，"作为一款‘全球新'药物，tifcemalimab在早期临床试验中显示出的安全性和疗效令人期待。特别是此次ASH年会上发表的更新数据，更突显出tifcemalimab与特瑞普利单抗的双免疫疗法治疗对于抗PD-1单抗耐药的复发或难治性淋巴瘤患者颇具前景，值得进一步评估。此外，我们在实体瘤患者中也看到了这项联合方案突出的安全性和有效性，期待在后续开展的研究中得到进一步验证。"
BTLA：肿瘤免疫治疗新希望
据介绍，tifcemalimab所针对的BTLA靶点，是2003年发现的表达于活化T、B淋巴细胞的一个重要的免疫检查点分子。肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤等肿瘤细胞通过高表达HVEM，与肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞表达的BTLA结合后，可抑制淋巴细胞的免疫功能。
从作用机制上看，BTLA跟PD-1通路有异曲同工之妙。BTLA主要表达于B细胞和T细胞表面，BTLA与肿瘤细胞表面表达HVEM结合后会产生免疫抑制信号，因此阻断BTLA可以解除BTLA/HVEM信号通路对Ｔ细胞产生的抑制，逆转免疫细胞的耗竭，进而恢复免疫细胞的活性，抑制肿瘤发展。从机制上看，阻断BTLA/HVEM通路的药效与阻断PD-/PD-L1通路相似。
另有研究表明，BTLA靶点抑制剂在解除BTLA/HVEM信号通路的同时，还可能促进HVEM和LIGHT等配体的结合，激活T细胞，发挥不同的免疫调节作用。因此，BTLA还可能具有双重抗肿瘤作用机制。
肿瘤环境BTLA/HVEM通路示意图
此外，研究还发现，BTLA与PD-1的表达相关，如果阻断其中一种，另一分子的表达也会受影响。如果同时对BTLA与PD-1两种免疫检查点分子进行阻断，可能带来“1+1>2”的效果。目前许多瘤种，对于PD-1/PD-L1经治疗的晚期患者缺乏有效治疗手段。BTLA通路有可能为PD-1/PD-L1的耐药问题提供了新的“解题思路”。
上述这些发现都令开发靶向BTLA通路的抗肿瘤药物的理由变得愈发充分。
作为全球首个BTLA通路的抗肿瘤药物，tifcemalimab的临床验证工作正在快速推进之中。据了解，目前tifcemalimab已进入Ib/II期临床研究阶段，君实生物正在中国和美国两地开展tifcemalimab和特瑞普利单抗在多个瘤种当中的联合用药试验。
11月初，君实生物在接受机构调研时表示，在PD-1/PD-L1经治疗的晚期肿瘤患者中，tifcemalimab单药显示出一定的疗效和较长的响应时间；tifcemalimab联合特瑞普利单抗，在淋巴瘤中亦有良好的疗效及安全性。已公布的初步数据可证实，BTLA-HVEM是潜在有效的肿瘤免疫治疗通路。
君实生物还称，目前tifcemalimab正在多瘤种中进行安全性及有效性进一步探索的临床研究。公司也始终保持与监管机构的及时沟通，若tifcemalimab能在目标适应症的二期临床研究中维持良好疗效和安全性，公司将尽快开展和中美两地药监部门的沟通，推进其关键注册临床研究的开展。
肿瘤免疫2.0时代：解决免疫治疗三大难题
从研发布局来看，tifcemalimab是君实生物解决免疫疗法三大难题的具体实践之一。
据君实生物全球研发总裁邹建军博士介绍，“目前免疫治疗还有三大难题等待解决，一是PD-1抗体治疗后耐药，二是免疫治疗对冷肿瘤无效，三是很多病人缺乏或者仅有较少的肿瘤特异性T细胞，无法产生免疫应答。”
邹建军博士还表示，君实生物的肿瘤管线布局主要是围绕这三大难题进行突破，通过对肿瘤免疫治疗研究的不断深入，开发出协同互补的免疫肿瘤药物组合，让更多人患者能够受益于肿瘤免疫治疗。
对于PD-1抗体治疗后耐药，现有研究显示，仅阻断PD-1通路，单药有效率为20%-30%，一线联合治疗也只有50%左右患者受益，患者原发性/获得性耐药的出现可能与肿瘤微环境中存在多重抑制性机制有关。
为此，君实生物根据肿瘤微环境特点设计了多元化的联合治疗，如联合其全球领先的BTLA、TIGIT、CD112R等通路药物，阻断患者或适应症特异的并行抑制性通路，实现“免疫正常化”。
对于免疫治疗对冷肿瘤无效的情况，君实生物开发了靶向微环境微血管高表达的CD39、CD93等的抗体药物，设法改善患者的血管循环，将冷肿瘤转变为热肿瘤。目前，全球CD39、CD93物研发总体处于早期阶段，君实生物位列第一梯队。
对于缺乏或者仅有较少的肿瘤特异性T细胞，无法产生免疫应答的患者，君实生物正在开发的全球首个长效IL-21融合蛋白有望从源头激活T细胞，增加肿瘤微环境中淋巴细胞的浸润。
