公元624年，有人来到唐高祖李渊的面前，举报当时的庆州刺史杨文千将要造反。李渊听后大惊，心中也有些不安。毕竟这杨文千可是太子李建成的亲信，难不成自己的儿子想要谋权篡位？想到此处，李渊心中产生了废黜李建成的念头，但思虑再三后，还是决定将李建成召到仁智宫软禁起来。
另一边，李渊又派司农卿宇文颖到庆州传召杨文干。宇文颖是齐王李元吉的亲信，而李元吉又和太子李建成交好。于是刚到庆州，宇文颖便将太子被软禁一事告知杨文干。
没过多久，杨文千果真选择造反，然而很快便被李世民率军击败。此事之后，李建成与秦王李世民的矛盾加剧，已经到了不死不休的地步。看着自己的两个儿子如此的针锋相对，唐高祖李渊有些恼怒，但他却又不想废黜太子。于是唐高祖将这一切罪责都归咎到当时的太子中允，李建成的重臣——王珪的身上。唐高祖觉得，王珪未能劝导太子，致使其兄弟失和，将他流放巂州，也就是现在的四川省境内。
要知道四川在当时可以算得上是荒芜之地了，之后的李白也曾写过《蜀道难》来表达四川道路的凶险。而王珪就这么遭受了无妄之灾。
公元626年，李世民发动玄武门之变，诛杀了太子李建成并登基称帝。作为李建成的旧臣，王珪与魏征一同被李世民召回朝中，出任谏议大夫。
王珪担任谏议大夫一职后，常常向李世民提出建议，指出他的错误。每次王珪提出建议，李世民都会欣然接受，慢慢的，王珪愈发的受到重用。
同年，庐江王李瑗谋反被杀后，其姬妾被籍没入宫。一次，唐太宗李世民指着自己身旁的姬妾对王珪道：“这个人曾经是李瑗的姬妾，但李瑗是杀了她的丈夫后，又强行纳她为妾。”
王珪听后反问道：“陛下认为李瑗所为对还是不对？”唐太宗道：“杀死他人又娶其妻，你怎么还问我对错呢？”王珪答道：“陛下既然知道李瑗的做法是不对的，却还把他的妾留在身边，这说明陛下实质上还是认为李瑗所为是对的。”唐太宗听后，无言以对，命人将这个美人放出宫去。
公元630年，王珪担任侍中一职。公元637年，李世民更是让他担任魏王李泰的老师。
公元639年，王珪得病。唐太宗命自己的女儿，同样也是王珪的儿媳南平公主前去探视，之后又命民部尚书唐俭为他调理药剂饮食。但是不久之后，王珪还是病逝了，享年六十九岁。
王珪和魏徵一样都是贞观初期敢于直谏的臣子，但人们却常常只知道魏徵，而不曾听说过王珪的名字。其实在为人处世和刚正不阿上，王珪和魏徵可谓是不分伯仲。后人将他和魏徵、房玄龄、杜如晦并称为唐初四大名相。
唐宪宗时的宰相权德舆评价王珪：我太宗文皇帝之有天下也，魏徵、王珪等危言正词，上裨大化，无疆之祚，实兆于斯。
