武陵观察网 科技 ASCO观察|CAR-T细胞疗法挺进前线治疗,可及性仍是问题

ASCO观察|CAR-T细胞疗法挺进前线治疗,可及性仍是问题

【编者按】当地时间6月2日至6日,全球医药界瞩目的焦点莫过于已有50年历史的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。为期五天的会议,吸引了超过四万人现场出席,风头不逊于隔壁体育场周末同时上演的流行巨星泰勒·斯威夫特(Taylor Swift)演唱会。

在患者临床数据的海洋里,跨国大型药企携重磅产品捉对厮杀,继续争取拓展肿瘤适应症,和相应的市场规模;中国创新药企更多地登上世界舞台,上演竞争与合作的好戏。

免疫疗法角逐辅助/新辅助治疗,“当红炸子鸡”抗体偶联(ADC)展现泛癌种治疗潜力,CAR-T细胞疗法跻身早期癌症治疗选择,加之多个“first in class”(同类首创)药物,有望改写临床标准治疗方案,为肿瘤患者带去新的希望。

澎湃科技盘点ASCO 2023年会的重磅热点,分析肿瘤医药研发最新趋势。

目前全球已有8款CAR-T产品上市,2022年CAR-T市场规模为26.99亿美元,较前一年增幅为57.93%。

CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)细胞疗法问世十余年来,针对血癌的疗效惊艳四方,然而由于“个性化定制”的特点,昂贵的价格和产能限制所带来的可及性问题,一直困扰着行业。

2021年是国产CAR-T“商业化元年”,各家巨头都尚未走出亏损,2023年3月,细胞基因疗法(CGT)CDMO龙头企业药明生基临港生产基地业务调整和裁员,一齐释放市场遇冷信号,今年以来,领域内的中小创新药企更是裁员、破产消息不断。

在这股寒流中,金斯瑞生物科技(01548.HK)子公司传奇生物,却乘着与跨国药企强生联合开发的东风,大有扶摇直上之势。回到“梦开始的地方”——美国ASCO大会,其核心CAR-T产品Carvykti(西达基奥仑赛)再次交出满意答卷,展现多发性骨髓瘤前线治疗的潜力。

CAR-T疗法的先行者也有不俗表现:美国生物制药公司吉利德(GILD.US)的Yescarta(复星凯特拥有其大中华区权益)取得了新的生存获益里程碑,证明大B细胞淋巴瘤二线治疗的益处。

CAR-T展现的“临床治愈”的曙光,能否惠及更多早期血癌患者?在各国医保政策的护航下,这无疑将带来产品销量的增长,但前提是公司产能可否经受住考验。

更早和更好的治疗

当地时间6月5日,传奇生物Carvykti最新临床试验数据在ASCO大会上公布,此前遭遇部分泄漏的数据得到证实:对于既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的400多名多发性骨髓瘤患者,和标准治疗相比,Carvykti将疾病进展或死亡风险降低了74%。

据行业媒体Endpoints报道,美国跨国药企强生公司(JNJ.US)全球肿瘤学主管彼得·勒博维茨(Peter Lebowitz)在ASCO会议演讲中,强调了Carvykti最新公布的试验数据的“惊人”结果,并讨论Carvykti治疗线的持续进展将如何“使我们有望达到看起来接近‘治愈’的地步”。

芝加哥堪称传奇生物的福地。2017年6月,在此举办的ASCO年会上,LCAR-B38M(Carvykti)首次亮相,令传奇生物“一战成名”。其治疗的35名复发或难治性多发性骨髓瘤患者,客观缓解率(ORR)达100%,惊艳全场。当时,这也是CAR-T细胞疗法在白血病之外的肿瘤中首次展现抗癌力量的关键证据。

正是这次亮相引起跨国药企强生的注意。当年12月,双方达成全球独家许可和合作协议,共同开发和商业化这款产品。

2022年3月,Carvykti首次在美国获批上市,用于复发/难治性多发性骨髓瘤的五线治疗。此后,Carvykti成功登陆欧盟、日本市场,成为中国创新药出海的一面旗帜。2023年1月,该产品也已在中国被纳入优先审评审批程序。

试验数据发布两天后,强生和传奇生物便向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了扩展适应症的申请,寻求批准Carvykti用于复发/难治性多发性骨髓瘤的二线治疗,这些患者之前至少接受过一种标准治疗,包括蛋白酶抑制剂(如武田的Velclade)和免疫调节剂(如百时美施贵宝的Revlimid)。

如果申请获得通过,Carvytki就将超越美国跨国药企百时美施贵宝(BMY.US)治疗多发性骨髓瘤的CAR-T产品Abecma。Abecma也是一款靶向BCMA(B细胞成熟抗原)的CAR-T疗法,于2021年获批用于该疾病的五线治疗。

最新临床试验数据显示,Abecma对于经历过三重耐药的多发性骨髓瘤患者,可降低51%的疾病进展或死亡风险。今年4月17日,美国FDA刚刚受理了其扩展适应症申请,用于复发/难治性多发性骨髓瘤的四线治疗。

两相比较,Carvykti向早期治疗线推进的速度要快得多。勒博维茨强调,数据仍然是最重要的事情,如果Carvykti能够产生如最新数据显示的强大的临床试验结果,那么就不会缺乏需求,“将会有大量的人想要这种药物,它与其他CAR-T不同。”

行业“重磅炸弹”的诞生

传奇生物首席执行官黄颖对与强生的合作伙伴关系表示“非常满意”,“这是一个双赢的局面,对患者来说也是一个巨大的胜利,因为我们能够在短短四年内将这项产品从研究阶段引导到临床一期,再到美国FDA批准的商业疗法。”

有行业观察者指出,在CAR-T领域,传奇生物是“橘生淮北则为枳”的典范。公开财报显示,去年,Carvykti总销售额达到1.34亿美元,而今年一季度的销售额进一步增长,达到0.72亿美元,与中国市场CAR-T产品的销售“惨淡”形成对比。

目前全球已有8款CAR-T产品上市,整体放量明显,2022年CAR-T市场规模为26.99亿美元,较前一年增幅为57.93%。其中,上市近六年的吉利德的Yescarta年销售额为 11.6亿美元,同比增长66.9%,率先成为CAR-T领域的“重磅炸弹”。

去年4月,Yescarta成为全球首款获得美国FDA批准作为大B细胞淋巴瘤(LBCL)二线疗法的CAR-T药物。如今,它再次刷新历史,成为近30年来首次证明该患者群体生存率显著改善的治疗方法。

在此次ASCO大会上,吉利德宣布了LBCL相关三期临床试验的总生存期(OS)分析数据:在中位随访47.2个月后,与标准治疗相比,Yescarta将患者的死亡风险降低了27.4%。

不过,一些分析师仍对CAR-T产品进入一线或二线治疗的速度持怀疑态度。威廉布莱尔公司(William Blair)分析师萨米·科温(Sami Corwin)称,“我不认为很多保险公司会批准他们的患者在一线接受CAR-T治疗,而没有先接受一些更便宜的小分子(药物)治疗。”

CAR-T细胞疗法的原理是,从患者的血液中采集T细胞,并将其改造为CAR-T细胞进行扩增和增殖,这些细胞重新输入回患者体内后,可以识别并结合到患者体内的癌细胞表面抗原,并释放细胞毒性物质来杀死它们。

在基因改造的过程中,一种称为CAR(嵌合抗原受体)的受体基因被引入T细胞,它分为针对肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体和激活T细胞的信号传导域两部分。而负责将CAR基因传递到T细胞中的就是慢病毒载体。在基因与细胞疗法生产过程中,慢病毒载体的生产既是技术壁垒最高、也是成本最高的环节。

黄颖曾表示,困扰Carvykti推广的首要限制性因素就在于全行业的慢病毒载体短缺。就在今年3月,传奇生物和强生还因产能不足而暂停了Carvykti在英国的申报上市程序,引起诸多关注。

今年4月,传奇生物与瑞士跨国药企诺华(NVS.US)达成了三年的合作协议,诺华将作为合同制造组织(CMO),帮助Carvykti的生产和临床供应,以更快提高产能、扩大生产规模。诺华是细胞治疗行业的“老大哥”,其开发的Kymriah是全球首个上市的CAR-T产品。不过从临床数据的比拼来看,Carvykti略占上风。

强生和传奇生物已在美国和比利时投资建厂。据黄颖乐观估计,解决制造能力问题后,在接下来的三到四年内,Carvykti的销售额最高将超过50亿美元。目前目标是到2025年底每年生产10000剂,这已经是一个理想的数字。

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