《“减肥神药”口服片风头更劲，全球GLP-1赛道竞争白热化》
【编者按】最近，一种减肥神药司美格鲁肽在全球爆红，网红们纷纷以身试药，号称不节食、不运动，一周打一针，轻松瘦十斤。有人动用各种手段求购，也有人认为这是智商税。然而，要想看清这一“神药”的真面目，我们终究还是要回归制药科技的原点理性审视。新药研发一线科学家梁贵柏，就曾在“新药的故事”系列第三本中，以专章讲述了司美格鲁肽的故事。
《新药的故事3》，译林出版社2022年9月版，梁贵柏著。
2014年2月28日，丹麦首都哥本哈根。
哥本哈根大学医学院的演讲厅里座无虚席，一场特殊的医学科学博士学位论文答辩正在进行。
在讲台上演讲的学位候选人是一位中年职业女性，她叫罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）。这不是一场普通的博士论文答辩，因为罗蒂并不是哥本哈根大学研究生，而是总部设在哥本哈根的跨国药企诺和诺德(Novo Nordisk)的一名科学家。
在过去的二十年里，罗蒂长期参与和领导的研究项目——胰高血糖素样肽—1(简称GLP-1)受体激动剂药物研发取得了突破性的进展，诺和诺德的2型糖尿病新药利拉鲁肽(liraglutide)在2009年成功获批上市。利拉鲁肽的年销售额已经超过二十亿美元，成为当仁不让的重磅大药。
等待着罗蒂博士和她的同事们的是一个全新的挑战：在利拉鲁肽的基础上，开发每周使用一次的GLP-1受体激动剂药物。
GLP-1是多肽类的肠促胰岛激素(incretin)的主要成员之一。自20世纪90年代以来，当静脉持续输注GLP-1的临床研究结果显示出了降糖效应之后，其类似物，或者更广义地说，GLP-1受体激动剂的研发一直是糖尿病治疗领域的热点。
1992年，研究人员发现，在美洲大蜥蜴吉拉怪兽的毒液含有的多种活性物质中，有一个多肽类物质的氨基酸顺序，跟上面提到的GLP-1大约50%是吻合的。于是，研究人员联想到，这个多肽也许能像GLP-1一样激活相应的受体，刺激胰岛素的合成与释放。科学研究的突破通常都是这样，两个相近却并不直接相联的研究结果，在某个跨领域、知识面广而且很有创意的科学家的头脑里产生了关系，柳暗花明的一幕就出现了，用乔布斯的话说，这叫作“连点成线”。
不久，动物实验结果就证实了，吉拉怪兽毒液里这种被命名为艾塞那肽(exenatide)的活性物质，果然就是GLP-1受体的激动剂。艾塞那肽在血液中的半衰期长达3-4小时，于是注射之后就有了可持续的降糖效果。
然而，糖尿病的治疗是旷日持久的，一日两次注射显然不利于提高患者的用药依从性，达到良好的控糖效果。现在大家常说“没有最好，只有更好”，诺和诺德的鲁肽团队显然也是这么看的。庆功的香槟酒还在冒着泡沫，长效(或超长效)GLP-1类药物的研发就已经成了业界竞争的热点。
有了利拉鲁肽的成功经验，诺和诺德的鲁肽团队驾轻就熟，在先前建立的技术平台上进行了更加深入和系统性的研究。经过药物化学团队的艰苦努力与系统性的筛选，他们终于找到了化合物217，将它推选为临床候选药物。
化合物217是一个新型的GLP-1类似物，在小鼠中半衰期长达48小时，并且在达到亚稳态时血浆浓度的高峰值与低谷值的比例较低，适合长效药物的开发。2012年，化合物217的临床研究开始了。
因为项目团队目标是每周使用一次的长效药物，所以临床研究的第一个任务就是测定化合物217在人体内的半衰期到底是多长。
前面我们说了，化合物217在小鼠体内的半衰期是48小时，才2个整天，距离一周7天还差得很远，怎么就会被挑选出来进行临床试验呢？这是因为同一个化合物在不同物种体内的代谢过程是有很大区别的，尤其是半衰期。
长期以来，制药界和学术界一直致力于寻找可靠的方法，通过临床前不同物种的动力学研究数据来预测该化合物进入人体后的半衰期。比如，通过实际测量(至少)两个不同物种的半衰期，我们可以根据实验动物的体重外推到人类：小鼠的平均体重是50克，化合物217在小鼠实际测量的半衰期是2天(48小时)；而比格犬的平均体重是10千克，如果化合物217在比格犬内的实际测量的半衰期是3天(72小时)，那么我们可以根据人体的平均体重60千克，外推出化合物217在人体内的半衰期可能长达8天(192小时)。
估算终归还是估算，真实的人体半衰期还是要在一期临床试验中进行实际测量，这往往也是临床试验揭晓的第一个结果。因为半衰期对于长效药物的开发至关重要，所以诺和诺德的项目团队更是翘首以待。
他们等来的是好消息：化合物217在人体内的半衰期约为160小时，而且高峰值与低谷值的差距很小，在体内代谢的浓度变化曲线平缓，非常适合开发成每周一次注射药物。法语的“一周”是“semaine”，就这样，药物名“司美格鲁肽”(semaglutide)诞生了。它有标准的7天半衰期，一周一次给药，血药浓度平稳。
紧接着，信心爆棚的临床团队全力推进剂量爬升试验，希望尽快获知这个化合物在人体上的耐受性和安全窗口。
所谓“安全窗口”，就是最高安全剂量(亦称最高无副作用剂量，即No-effect dose)与最低有效剂量(Minimum efficacious dose)之间的比值。同一种药用于不同的人种、不同的性别以及不同的年龄组，它的安全指数也有可能是不一样的。落实到个体患者，每种药的安全指数还会有上下波动，但是绝大多数都应该在统计误差的范围之内。在原创新药的研发过程中，安全指数是一个很重要的“标志杆”。安全指数越高的药，用药的允许误差就越大，适用的人群就越广。
安全指数是一个需要在临床试验中实际测量的比值，具体的操作方法就是“剂量爬坡”(dose escalation)。任何一个试验药物(investigational drug)，首次进入人体都需要从一个肯定安全的低剂量开始，然后逐步增加剂量，同时密切观察受试者的反应和各项关键的生物指标，一旦发现问题就可以及时终止，以免出现严重毒副作用。
也许是因为临床团队求胜心切，在剂量爬坡的试验中直接参考了利拉鲁肽的方案，没有做相应的调整，结果欲速而不达。相当高比例的受试者对司美格鲁肽不耐受，不少人出现了恶心和呕吐等副作用，退出了临床试验。临床团队不得不回到会议室里，重新认真讨论临床方案，根据司美格鲁肽与利拉鲁肽的差异性进行了及时的调整，放缓节奏，通过延长剂量调整的周期，解决了药物不耐受的问题。
司美格鲁肽的开发目标是2型糖尿病的治疗药物，所以它的临床试验的首要指标当然是控制血糖，主要是看糖化血红蛋白的变化情况。在三期临床试验中，司美格鲁肽果然不负众望，在多达10项与其他已经上市的降糖药物的头对头研究中，均显示出更优的降糖疗效，且安全性良好，大大超过了预期。
司美格鲁肽临床研究的下一个重要指标是什么呢？降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件风险。
2型糖尿病患者中有很高比例的人会伴随发生严重的心血管疾病，最终并发心血管死亡、心肌梗死、缺血或者出血性卒中等不良心血管事件，死亡率相当高。对于糖尿病药物研发来说，不增加或者减少主要心血管不良事件发生风险是一个非常重要的实际效果。
2013年，诺和诺德开始了代号为SUSTAIN的系列临床研究，在2型糖尿病患者人群中，对司美格鲁肽的疗效及安全性、心血管和肾脏结果等进行全面的评估。结果显示，司美格鲁肽相较于安慰剂组，显著降低主要心血管不良事件风险达26%，其中非致死性卒中风险显著降低达39%。此外，其他心血管不良事件，比如血运重建(包括搭桥、支架等供血重建手术)、不稳定性心绞痛住院、心力衰竭住院等复合风险亦显著降低，实际效果与社会效益之大，可见一斑。
相较于对心血管的保护作用，作为代谢改善重要指标之一的体重减轻是比较容易预判的，因为有不少临床前的动物实验可以做。但是，GLP-1类似物对于食欲和体重的影响机制仍旧有太多未知的因素，不像血糖研究那么深入，其中一个很重要的问题就是，药物如何发挥降低食欲和减少进食的功效。
临床前动物实验的影像学研究，直接显示了司美格鲁肽可以透过实验动物的血脑屏障，而且在大脑中不是均匀分布的；其次，迷走神经切断的大鼠实验结果，排除了从肠胃道反馈至大脑的可能性，基本确定司美格鲁肽只有进入大脑的某些特定区域才能发挥作用。
减重是SUSTAIN系列临床研究的次级终点，在这一点上，司美格鲁肽在多项试验中均显示出了良好的效果。比如，在与安慰剂对照的第一项试验(SUSTAIN1)中，注射1毫克司美格鲁肽的受试者平均减重约5%(安慰剂组减重1%)；在与艾塞那肽周制剂对照的第三项试验(SUSTAIN3)中，注射1毫克司美格鲁肽的受试者平均减重约6%(艾塞那肽组约2%)。
2016年12月，诺和诺德向FDA提交了新药申请。2017年12月，FDA咨询委员会以16∶0的投票结果批准司美格鲁肽上市。欧盟于2018年2月也批准了司美格鲁肽的上市申请。其他主要国家，如日本、加拿大、澳大利亚等，也都先后批准了司美格鲁肽的上市申请。
2021年4月27日，中国国家药品监督管理局批准了诺和诺德研发生产的诺和泰®(司美格鲁肽注射液)在中国的上市申请，它成为中国首个，且目前唯一具有心血管适应证的GLP-1周制剂降糖药物。
除此之外，司美格鲁肽在代谢性疾病领域展现了巨大的潜力，也有可能在其他疾病领域使患者获益，比如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾病和脑部疾病。据悉，司美格鲁肽正在中国进行治疗早期阿尔茨海默病的临床试验。
2021年6月5日，司美格鲁肽注射剂2.4毫克又在美国获批新适应证，可用于患有成年肥胖症[初始BMI≥30kg/m2。BMI为身体质量指数，计算方式为体重(千克)除以身高(米)的平方]或超重(初始BMI≥27kg/m2)并伴有至少一种体重相关合并症的患者，结合饮食和运动进行长期体重管理。在一项代号为STEP4的试验中，司美格鲁肽注射剂2.4毫克与安慰剂相比展示出优越且持久的减重效果，受试者在68周后减重17.4%。
GLP-1类似物用于2型糖尿病治疗已经有不少年了。然而，由于多肽类药物本身的理化性质，它们在人体胃肠道的吸收率几乎为零，口服药物的开发非常困难。通过制剂研究人员的不懈努力，诺和诺德的研发团队终于实现了从0到1的突破，在不改变化学结构的前提下，把司美格鲁肽的胃肠道吸收率从0.01%提高到了1%。相较于皮下注射，这1%意味着更多的2型糖尿病患者将得到司美格鲁肽口服治疗方式的益处。
2019年，用于治疗2型糖尿病的新型口服司美格鲁肽在欧美的获批给患者带来了希望，这是第一款获批上市的口服GLP-1受体激动剂，也是诺和诺德研发团队又一个重大的突破。
（本文节选自《新药的故事3》，译林出版社2022年9月版。作者梁贵柏，系新药研发一线科学家，在默沙东实验室工作多年，对西格列汀的研发做出过重要贡献，长期致力于中美医药界的交流与合作，积极推动中国医药健康事业的发展。著有“新药的故事”系列科普书籍等。澎湃科技获授权刊发。）
