明神宗万历十年（1582），张居正病逝，其所倡导的改革也因之受挫。政治的腐败与"党争"的激烈，使国家政治机制陷入僵化与紊乱之中。
矿监、税使的四处搜括，严重摧残了城市经济及工商业的发展与繁荣，并激起了城市人民的频繁反抗。
其中较为重要的有山东临清人民反对税监马堂的斗争、湖广人民反对税使陈奉的斗争以及葛贤领导的苏州织工暴动。
同时，土地兼并的激烈与“辽饷”等国家赋税的屡屡加征，更加剧了自耕农的破产与农民生活的贫困，怨声四起。
这些反抗斗争，成为明末农民大起义的前奏，预示着明王朝的统治已如风雨飘摇中的一叶"漏舟”，岌岌可危。
明末农民起义的烈火首先在陕北点燃。这里地瘠民贫、赋役苛重，又兼连年旱灾，饥荒严重，而国家的赋役征发却有增无减，再加上官僚腐败的盛行，最终导致民不聊生。
天启七年（1627）二月，白水县农民王二率领澄城（今陕西省澄城县）饥民群起抗粮，杀死知县，揭开了明末农民大起义的序幕。之后，各地饥民群起响应，很快形成了如火如荼之势。其中势力较大的有王嘉胤、高迎祥、王左挂、王大梁等领导的几支义军。
崇祯八年（1635）正月，农民军势如破竹，攻克明朝“龙兴”之地——凤阳，放火烧毁了朱元璋父母的陵寝。之后，鉴于陕西官军已出潼关进入中原围剿，各部义军又经河南打回陕西。但在周至（今陕西周至）遭到陕西巡抚孙传庭的伏击，农民军受挫，高迎祥被俘牺牲，其属下将领李自成被拥戴为"闯王"，继续领导战斗。
崇祯十年（1637），杨嗣昌被任命为兵部尚书，制定了四正、六隅、十面网的围剿方针，采取镇压与招抚相结合的策略，从四面八方对农民军进行围剿。
与此同时，另一支义军首领张献忠面临明军的围堵，也不得不在湖北谷城接受明廷招安，于谷城西郊屯田自养。农民军的斗争形势随之转入低潮。
崇祯十二年（1639）五月，张献忠在谷城历经一段时间的休养后，力量有所恢复，又借河南、山东、河北等地灾害频仍、饥民遍野之机，再度举义，在房县罗猴山大败明军后西向四川，突破明军包围进入湖北，攻占襄阳，粉碎了明军的围剿计划，使起义形势开始由低谷走向高潮。
崇祯十四年（1641）正月，李自成率军攻破河南重镇洛阳，不久就占领了河南全省。崇祯十六年（1643）又挥军进入湖广，攻克襄阳。三月，李自成改襄阳为襄京，称新顺王，建立政权，设置了上相、左辅、六弼等行政机构。十月，李自成率军攻破潼关，进占西安，改西安为长安，称西京。
次年正月初一，宣布建国号为“大顺”，年号“永昌”，更定官制，以牛金星为大学士平章军国事，以宋献策为军师，进一步完善政权组织并正式开科取士。
崇祯十七年（1644）二月，李自成率百万大军攻占太原后，分兵两路，直捣北京。三月十九日，农民军攻克北京，崇祯皇帝在绝望中于万寿山（今北京景山，又称煤山）自缢身亡。至此，统治中国达276年之久的明王朝被淹没于农民起义的滚滚洪潮之中。
以李自成为首的起义军将领这时已经被暂时的胜利冲昏了头脑。他们既未提出明确的战略目标，也未对尚在北京的原明朝上层人物进行积极的分化、争取与利用，只派少量军队去征讨南明势力，山海关方面也只派几千人前去防御。
几十万大顺军屯驻京城，忙于享乐以及对明朝归降官吏的拷掠追赃，将明朝的大批降官又推回到了农民军的对立面，造成自我孤立。因而，当身处要冲之地的吴三桂由“归李”转向“降清”后，也就不可避免地导致了大顺政权迅速败亡的厄运。
李自成闻讯后，立刻于四月十三日率军6万东征吴三桂。四月二十一日，双方于山海关外的一片石展开激战。在大顺军已经取得军事优势的情况下，多尔衮所率清军赶到并突然参战，大顺军猝不及防，转为败势。
大将刘宗敏负伤，李自成率军连夜撤退。二十九日，在清军步步逼近的情况下，李自成在武英殿草草举行了即帝位典礼，随后慌忙撤离了北京。同年十月初一日，清世祖福临正式迁都北京，开始了对全国政权的争夺。
清顺治二年（1645）四月，大顺军在鄂、赣边境接连失利。刘宗敏被俘遇害，牛金星逃亡，宋献策降清。
五月初，李自成率部行至湖北通山县九宫山时，突遭当地主武装的袭击，李自成被害身亡，大顺政权覆灭。
之后，清朝统治者在对驻兵四川的张献忠诱降未果后，挥军入川。清顺治三年（1646）十二月，张献忠于四川北部西充县的凤凰山下遭清兵袭击，中箭身亡，大西政权亦随之消亡。
