晋武帝司马炎死后，太子司马衷即位，是为晋惠帝。尊杨皇后为太后，立太子妃贾南风为皇后。
国丈杨骏进入太极殿居住，这时晋武帝的棺材要移到太极殿停放，六宫的妃嫔都出来与灵柩辞别，可能是坏事做的太多，心里有鬼，杨骏始终不下殿，还让一百名勇士保卫自己。
汝南王司马亮是司马懿的第四子，晋武帝的叔叔，本来晋武帝打算托孤于他，被杨骏耍手段阻挠，还被逼回自己的封地去。杨骏现在大权在握，司马亮害怕杨骏，都不敢去赴晋武帝的丧事，只能在大司马府门外哭丧。
司马亮居住在城外，上表请求过了晋武帝的葬礼再回封地，结果就有人告发他要兴兵讨伐杨骏，杨骏也很害怕，就告诉了太后。让晋惠帝手写诏书给为晋武帝修建陵墓的石鉴和张劭二人，让他们领兵去征讨司马亮。
张劭是杨骏的外甥，他立即率部下催促石鉴马上出发。石鉴却认为事情并不是这样，他保证司马亮不会举兵，让手下的士兵都按兵不动。司马亮问计于廷尉何勖，何勖说，现在朝野上下都从心里归附于您，您不去讨伐别人，却害怕别人来讨伐您吗？司马亮是一个懦弱无能的人，这么好的机会不敢发兵，还连夜快马加鞭地跑回封地许昌去了。
杨骏的弟弟杨济以及外甥河南尹李斌都劝杨骏留下司马亮，杨骏不听。杨济对尚书左丞傅咸说，家兄如果征召大司马司马亮，退身躲避他，那么门户也许可以保全。傅咸说，皇族与外戚，相互依赖才能安定。只要把大司马召回来，共同本着公正无私的原则辅佐朝政，用不着躲避。杨济又让侍中石崇去见杨骏，对他说了这些话，杨骏还是不听。
我们知道，晋惠帝是一个傻皇帝，所有的事都是太后和太尉杨骏他们说了算。他们让晋惠帝下诏，任命杨骏为太傅、大都督、假黄钺，总领朝政，百官都听命于杨骏。杨骏还任命自己的外甥段广为散骑常侍掌管机密要事；张劭为中护军，统领皇帝的亲兵。凡是有诏命，皇帝看过之后，吴送给太后，然后实行。杨骏当政，严厉琐碎而又专断固执，朝廷内外没有不恨他的。
魏晋时期，士族是很有阶级基础的。司马氏的政权也是依靠士族的支持取得的，所以任何时候都必须维护和保证士族的利益。然而，外戚专政很显然影响到了这些人的利益，这些人慢慢的就和宗室联合了起来。再说，杨骏既没有军功，也没有爵位。权力以前靠皇帝，现在也靠皇帝，只是以前的皇帝权力集中，所有人都很维护皇权，现在呢，皇帝自己不能做主，其他人只有为了自己的利益才会听你的。利益、权力不均，杨骏的专权也快到头了，下场肯定是凄惨的。
弘训少府蒯钦，是杨骏姑姑的儿子，多次以直言冒犯杨骏，别人都为他担惊受怕，蒯钦说，杨骏虽然昏庸，仍然知道对没有罪过的人不可以乱杀，他只不过会疏远我，我被他疏远，就可以免去灾祸，要是不这么做，我就会和他一起被灭族了。
杨骏征召匈奴东部人王彰为司马，王彰逃避不接受。王彰的朋友责怪他，问他为什么这么做，王彰说，自古以来，一姓却有两位皇后，就没有不败亡的。何况太傅杨骏亲近小人，疏远君子，专权放纵，败亡没有几天了。我跨海出关地躲避他，尚且害怕祸事殃及到我身上，为什么还要响应他的征召呢？而且武帝不考虑国家的大计，继位的儿子已经不能挑起重担，接受遗诏辅佐的人又不是合适的人选，天下的动乱很快就会到来。
皇后贾南风善妒是出了名的。当初还是太子妃时，由于妒忌，亲手杀了好几个人，还用戟投掷怀有身孕的姬妾，使孕妇肚子里的胎儿随着刀锋而落地。晋武帝很生气，在洛阳城外修了金墉城，打算废黜她。贾充的党羽荀勖、冯紞和杨珧都想办法救援她，连当时的杨皇后也帮她向晋武帝求情，因此，贾南风没有被废。
杨皇后当时多次训斥身为太子妃的贾南风，贾南风不知道皇后都是为了帮助她，反而认为皇后在武帝面前陷害她，因而，对杨皇后怀恨在心。晋惠帝即位后，贾南风不肯以儿媳的身份侍奉太后，还想要干预朝政，却被太傅杨骏所遏制。
殿中中郎孟观、李肇二人自杨骏掌权后，一直不被重视和待见，二人经常在暗地里说杨骏将要危害国家。皇后贾南风秘密指使黄门董猛与孟观、李肇谋划除掉杨骏，废黜太后。又派李肇告知汝南王司马亮，让他发兵讨伐杨骏，司马亮是个胆小鬼，没有答应。李肇又告诉了都督荆州诸军事的楚王司马玮，司马玮是晋武帝的第五子，晋惠帝的弟弟，小伙子当时二十岁，正值血气方刚、年少气盛，欣然同意，请求入朝。杨骏平时就畏惧司马玮的勇猛强悍，想召他来又不敢，这次司马玮请求入朝，杨骏也就同意了。于是，司马玮和都督扬州诸军事、淮南王司马允入朝求见。
公元291年三月初八，孟观、李肇禀告晋惠帝，夜里撰写诏书，诬陷杨骏谋反，朝廷内外戒严，派遣使者遵诏命废除杨骏，以侯爵的身份回家。命令东安公司马繇率领殿中四百人讨伐杨骏，楚王司马玮驻守在司马门，任命淮南相刘颂为三公尚书，驻守在殿中。杨骏外甥段广跪着对晋惠帝说，杨骏孤单没有儿子，岂有谋反的道理，希望陛下慎重考虑。晋惠帝没有回答。
当时杨骏听到皇宫内有变动，就召集所属官员商议，太傅主簿朱振劝说杨骏，让他带领东宫以及外营兵拥护着皇太子进宫，捉拿肇事之人。杨骏向来胆小怯懦，下不了决心，结果，官员们都跑了。皇太后把信写在绢帛上，用箭射出城外，上面写着救太傅者有赏。贾皇后就利用这件事宣称，太后与杨骏一起谋反。不久，宫中的士兵们出去，放火烧了杨骏的府第，弓弩手在楼阁上对着杨骏的府第放箭，杨骏的士兵们没有办法出来。杨骏最后被人杀死在马房里。孟观等人拘捕了杨骏的弟弟杨珧、杨济等杨骏一党的人，这些人都被夷灭三族，被处死的有几千人。皇太后被废为平民，贬去金墉城。
