正德十六年正月，明武宗朱厚照郊祀时伏地呕血，太监们七手八脚将其送回宫。武宗眼看病重不起，各方势力蠢蠢欲动，阴云密布。
该年三月，司礼监太监魏彬来到内阁，对内阁首辅杨廷和等人道：“太医院的御医已经智穷力竭了，以重金寻访天下名医，或许有民间隐士能够有办法医治陛下的病。”杨廷和心知这并不是他来内阁的目的，他应该是想要打听皇位继承的问题，好为应对新皇帝做好准备。这事杨廷和也不能明着点破。他一边出榜求医，一边给他讲了些明朝皇位继承的伦序之说，实际上就是隐晦地告诉他未来谁可能会继承皇位。魏彬对此非常感激，唯唯诺诺地答应后便离开了。他虽然是司礼监太监，其实并没有多大权势，所以为人行事还是比较谨慎。
十日之后，太监谷大用、张永到内阁传信：武宗晏驾于豹房，遵照皇太后的懿旨将其移至大内，内阁赶紧商议确定应当即位的藩王。杨廷和早有准备，他从袖中拿出《皇明祖训》，将太祖所定皇位继承的规矩指给太监们看：“祖训规定皇位兄终弟及，谁都不能违背，以亲以长，兴王世子朱厚熜最为合适。”太监们将此事告诉张太后，经张太后同意，以朱厚熜为皇位继承人。
当众人商议如何迎接兴王时，吏部尚书王琼率领九卿怒气冲冲地来到左掖门，对杨廷和厉声道：“我乃九卿之首，皇位继承之事为什么没有人跟我等商量？兴王世子成为皇位继承者，怎么也没有人通知我？”王琼在武宗朝时与宠臣钱宁、江彬内外勾结，靠着这层关系不经内阁随意升迁官员，培植私党，更是因此成为少师、吏部尚书，与梁储、蒋冕地位相当。杨廷和对其恨之入骨，但是当时有皇帝的关系在他也拿王琼没有办法。此时武宗已经去世，太后也不站在他们这边，杨廷和等几位大学士在这新皇、旧皇交替之际其实是权势最大的一方势力。对外有内阁之尊，背靠太后的全力支持，岂是王琼之辈所能撼动？史载：“廷和左右目，遂皆不对，乃薨然散去。”九卿连与杨廷和对视都不敢，在杨廷和逼视之下，迅速作了鸟兽散。王琼也只得讪讪离开。
正德时，宠臣平虏伯江彬遵照武宗的命令将一些能征善战的边军调到京城驻守，而以京城军队调往九镇。当武宗去世时，江彬其实是当时京城军马最多的一股势力。杨廷和等人在商讨迎接新皇时，对其一直有所提防。不管他有没有谋逆之意，杨廷和等人反正是已经将其定为了反贼。
按照规矩，迎接新皇需要内廷的太监、勋臣、内阁大臣各一位。为了应对江彬可能的不良图谋，杨廷和决定留在京师主持大局。他担心自己一个人独木难支，又决定留下年龄相对较轻的大学士蒋冕为辅助。这样一来，迎接新皇之人只能是梁储。但梁储年事已高，杨廷和又怕他不愿奔波，便以旅途劳累为由激将他。梁储果然上当，他不禁怒道：“事孰有大于迎天子者乎？怎么敢以疲惫为由推辞呢？”迎接新皇之事就这样定了下来。
当时太监魏彬在内廷势弱，杨廷和便趁机劝说他：江彬必反，与其牵连过多必受其害，而除掉江彬等人对增加魏彬权力有莫大助益；何况合力除掉江彬也是大功。魏彬本身有些亲内阁，这样一劝说便顺利地被拉到内阁阵营。他来到太后居所，将江彬之事尽量夸张地叙说一通，又将杨廷和的安排告诉太后。张太后知道此时事情危急，她当即秘密颁下懿旨，命太监张永、武定侯郭勋、许泰、尚书王宪挑选各营兵分布到皇城四门、京城九门以及南北要害之地；东厂、锦衣卫及各监察御史秘密监察城中动静，有异常立即汇报。杨廷和又起草武宗遗诏：罢威武营团练诸军，各边兵入卫京师者重赏之后遣回，镇守各皇店、皇庄的官校及兵卒勒令返还各卫，哈密、吐鲁番、佛郎机等使者皆给赏后遣返还国，豹房所供奉的番僧、少林僧及诸技击射生等人员一切罢遣。
江彬及其党羽面临这个变局其实确实有过起兵称帝的念头。江彬的党羽都督佥事李琮尤其狠厉、狡黠，他极力劝说江彬起兵，即便不成功，也可以直接北走，投降蒙古。江彬听到这个提议后，有些犹豫不决。就在这时，一场铲除江彬的大网已然展开。
当时参与谋划的有杨廷和、蒋冕、毛纪及司礼监的魏彬、温祥。太监张永非常聪明，他从太后及宫内宫外的行动中已经猜测到事情的大概。太后下旨让江彬入慈宁宫请安。江彬当时也没有怀疑，直接进了宫。进入西华门后，他经过张永的住所，张永请他小酌几杯以待参拜的时间。等他看着时间差不多了，往慈宁宫前行时，太后逮捕江彬的旨意已经下达。江彬仓促之间，想要逃出宫中。他先是奔往西华门，结果西华门关闭。他又转走北华门。当时众多宦官们追在江彬身后，个个想着拿下他立功。两拳难敌四手，在众人的努力下，江彬终于被擒。而宫外，在杨廷和的主持下，江彬的党羽都督神周、李琮相继被逮捕。这些人一并被关入诏狱。
等朱厚熜被迎至京师登基时，一应不稳定因素都已被排除。在这个过程中，杨廷和处乱不惊，稳坐内阁，指挥若定，居功至伟。明朝皇帝个个很浑，但大臣中却总有英杰之辈。这是明朝能够延续近三百年的主因。
（《明武宗实录》、《嘉靖以来内阁首辅传》）
