公元1643年八月，李自成在潼关外大败明军，全歼陕西巡抚孙传庭部，明军最后一支成建制的野战部队全军覆没。1644年一月，李自成在陕西称帝，建立大顺，决定东征明都北京。
李自成选择了一条最近的路线，从陕西穿过山西，走宁武、大同、宣化，即今天的同蒲线，直接兵临北京城下。大顺军打着“不当差、不纳粮”的口号，一路势如破竹，兵不血刃攻下永济、太原、汾州，抵达代州城下时，大顺军才遭到山西总兵周遇吉的抵抗。
周遇吉是明末为数不多能打硬仗的悍将。他本人忠于大明，没有明末军中那种军阀习气，不吃空饷，不养私兵，将士乐于为他效死。1642年，李自成在陕西与孙传庭鏖战，周遇吉接任山西总兵。他到任后立即整顿防务，修缮兵器，裁汰老弱，为北京建立阻击防线。第二年，李自成攻克陕西全境，周遇吉遣使向京师求援，朝廷已无兵可派，只是象征性地调来两千老弱。
忻州沦陷后，代州成为敌军下一个攻击目标。周遇吉在代州坚守数天，粮尽援绝，只好率军向西突围，退守至宁武关继续抗敌。宁武关与偏头关、雁门关连接，构成外三关，像一条锁链一样将拦腰斩断，而宁武关正好介于三关中路，三面环山，北倚长城，南扼太原，北屏大同。历史上少数民族南侵，宁武关为必经之路，战略位置极为重要。
周遇吉退守宁武关时只有数千孤军，无论如何也抵挡不住李自成百万大军，陷落只是时间问题。战前，李自成曾劝降周遇吉，周遇吉不降，并斩其使者。李自成又展开心理攻势，威胁五日内不投降便屠城。周遇吉仍不为所动，惨烈的宁武关保卫战就此展开。
宁武关地势险要，大顺军人数虽多却无法展开，在守军的反击下伤亡惨重，短短数天内便伤亡数万。周遇吉的猛烈抵抗让李自成心生畏惧，一度准备放弃攻打宁武关，但他手下将领一再坚持，李自成才下定决心全力攻打。宁武关在火炮的猛烈轰击下处处坍塌，大顺军前队战死，后队立刻跟进，宁武关终于被打破了。周遇吉仍在城中坚持抗敌，身中数箭后被俘，敌人把他吊在旗杆上射死。他的妻子刘氏也是巾帼英雄，带领几十名妇女登上屋顶向敌军射箭，最后被放火烧死。
宁武关保卫战持续时间虽短，但也让大顺军付出了伤亡七万余人的代价。伤亡如此巨大，令李自成沮丧不已，下令屠城，同时也为东征北京忧心忡忡，和众将说道：“从代州到北京，还有大同、阳和、宣府、居庸关，倘若都像周遇吉这样抵抗，能打进北京城吗？不如还秦休息，以图后举。”然而就在当晚，大同总兵姜瓖、宣府总兵王承胤就送来了降表。李自成大喜，继续挥军北上，仅用了十五天时间便赶到居庸关，监军太监杜之秩、总兵唐通不战而降。北京城再无险可守，围城两日后，兵部尚书张缙彦、太监王德化开城投降。
自李自成东征以来，周遇吉是唯一一个抵抗到底的武将，《罪惟录》中记载：“后贼陷京师，多有手足创者，皆经战宁武者也。”周遇吉死后，被草草安葬在宁武关外，清朝顺治年间才为他重修墓地，刻碑立传。90年代宁武县政府搬迁周遇吉墓时发现他的遗骨，其头骨处有15厘米长的刀伤，牙床骨受损严重，可推测当时被乱兵毒打的惨况。周遇吉在宁武县长期得到百姓的尊重，民间戏曲《宁武关》就是为他而传唱。
