·美国范德堡大学（Vanderbilt University）病理学家汉娜·哈姆森（HannahHarmsen）说，对一名来自美国佛罗里达州的79岁女性进行的全面尸检和详细大脑检查结果“强烈表明，注射Lecanemab是导致其死亡的催化剂”。
·“这种情况应该促使人们仔细评估Lecanemab治疗的安全性，并改进对潜在的Lecanemab接受者进行脑淀粉样血管病（CAA）预筛查的方法。”
Lecanemab（商品名：Leqembi）是目前第一种可显著减缓早期阿尔茨海默病患者认知衰退的药物。
当地时间4月13日，据《科学》（Science）杂志报道，在一项关键的临床试验中，研究人员对一名来自美国佛罗里达州的79岁女性进行了全面的尸检和详细的大脑检查，研究结果强烈表明该阿尔茨海默病(Alzheimer’s diseases, AD)患者在接受Lecanemab的试验性治疗后死亡。
《科学》杂志称已经获得了一份详细病例报告，该报告的合著者、美国范德堡大学（Vanderbilt University）病理学家汉娜·哈姆森（HannahHarmsen）说，患者的病史和尸检结果“强烈表明，注射Lecanemab是导致其死亡的催化剂”。据该报告，这名女性的致命脑部肿胀和出血的原因可能是这种单克隆抗体药物攻击了她血管中积聚的异常蛋白质沉积物。
β-淀粉样蛋白被广泛认为可以驱动阿尔茨海默病进展，Lecanemab（商品名：Leqembi）是一种可以与β-淀粉样蛋白结合的抗体，由日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发。一项纳入1900多名早期AD患者的3期临床试验（Clarity AD）数据显示，在18个月内，Lecanemab组与安慰剂组成员相比，认知能力衰退的幅度减缓了约27%。
这是目前第一种可显著减缓早期阿尔茨海默病患者认知衰退的药物，基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年1月加速批准使用Lecanemab，使其成为继阿杜卡玛单抗（Aducanumab）后，全球第2款获批上市的抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体。“自从阿尔茨海默病首次被发现以来，我们还没有看到过对病程有这样影响的药物。这是AD领域第一种真正的疾病改良疗法。效果温和，但显著，这是我们朝着治愈这种疾病迈出的第一大步。”据NeurologyToday2月5日报道，美国印第安纳大学（Indiana University）医学院神经病学教授莉安娜·阿波斯托洛娃（Liana Apostolova）说。
3月底，出于对副作用的担忧，一些科学家敦促制定比FDA在2022年给予Lecanemab临时批准时更严格的处方标准。但是，新病例报告的作者和其他研究过Lecanemab副作用的人认为，他们提出的建议仍然不足以保护潜在的接受Lecanemab治疗者。
近日，FDA宣布，其外周和中枢神经系统药物咨询委员会将于6月9日召开会议，讨论关于Lecanemab上市申请完全批准的决议。FDA将评估该药物的利弊，并在7月做出决定，该病例报告和相关专家建议或成为决策的证据。
另一边，一些生物技术公司正在追赶Lecanemab的进度。据行业媒体Fierce Biotech于当地时间4月13日的报道，美国生物技术公司Prothena（PRTA.US）宣布与美国最大的药店连锁销售机构沃尔格林（Walgreens）公司达成合作，以加快Prothena正在进行的ASCENT-2多次递增剂量临床试验的患者识别和招募，该试验评估阿尔茨海默病潜在的同类最佳抗β-淀粉样蛋白抗体PRX012的安全性和耐受性。
Lecanemab，CAA风险与佛罗里达州女性之死
前述病例报告的初步分析显示，该名女性在癫痫发作、脑肿胀和出血5天后，最终死于多器官衰竭和肺炎。该女性患者患有早期阿尔茨海默病和中度无症状冠状动脉疾病，但在参加试验时身体状况良好。
4月，卫材和渤健在2023年阿尔茨海默病和帕金森病国际会议（AD/PD 2023）上展示了Lecanemab临床试验的新数据，表明血液稀释药物（blood thinning medications）的使用与Clarity AD试验扩展阶段三名患者的死亡有关。但这名佛罗里达州的女性并未服用血液稀释药物。
像所有阿尔茨海默病患者一样，这名女性也有患脑淀粉样血管病（CAA）的风险。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白积聚在称为斑块的标志性沉积物中。在大约一半的患者中，这种蛋白质还广泛替代了血管壁的平滑肌，Lecanemab等抗体通常会去除β-淀粉样蛋白，使血管变弱、发炎，并易出血。
CAA的迹象需要复杂而昂贵的脑部成像来检测，只有尸检才能提供明确的诊断。该病例报告由美国范德堡大学（Vanderbilt University）、波士顿大学（Boston University）、佛罗里达大学（University of Florida）和一家佛罗里达州私人尸检公司的神经科学家和病理学家共同编写，提供了显著的CAA证据：许多脑出血、脑血管内衬淀粉样斑块。范德堡大学神经病学家、病例报告的资深作者马修·施拉格（Matthew Schrag）说，对这名女性大脑的检查显示出“明显”的炎症和血管退化。
哈姆森、施拉格及其同事说，除了削弱血管壁外，Lecanemab和其他抗淀粉样蛋白抗体可能对CAA患者构成另一种危害。当抗体从脑组织中去除淀粉样蛋白团块时，团块可能阻塞血管并导致“炎症级联反应”，从而增加危及生命的肿胀和出血风险。
美国西北大学（Northwestern University）病理学家鲁道夫·卡斯特拉尼（Rudolph Castellani）表示，该报告提供了明确的证据，表明Lecanemab引发了导致佛罗里达州女性死亡的一系列事件。卡斯特拉尼说：“Lecanemab对CAA患者的脑血管系统有毒，可能致命。”他之前曾报告过一名伊利诺伊州的CAA女性，在Lecanemab临床试验中死亡，该名女性还接受了组织型纤溶酶原激活剂（tPA）治疗，tPA是一种有效的中风消凝块治疗方法。
尼古拉斯·维拉因（Nicolas Villain）是法国索邦大学（Sorbonne University）的神经学家和神经科学家，也是Lecanemab 3期临床试验的研究者之一，他审查了《科学》杂志的病例报告后表示，这种药物“毫无疑问”地引发了佛罗里达州女性患者的死亡，并且他的团队已经发现了另外两例与抗体有关的严重脑损伤病例。
比FDA处方更为严格的用药建议
卫材拒绝就《科学》向其提供的病例报告的细节发表评论。卫材的一位发言人在一份书面声明中表示，出于法律和患者安全原因，公司将“向相关卫生部门报告任何必要和相关的信息”。卫材还提到了目前FDA批准的处方信息，该信息敦促医生审查潜在接受者的脑部成像数据，以寻找可能表明CAA的炎症或出血迹象，并在考虑使用Lecanemab治疗患者的tPA时谨慎行事。
病例报告的作者表示，这还不够。他们总结道：“这种情况应该促使人们仔细评估Lecanemab治疗的安全性，并改进对潜在的Lecanemab接受者进行CAA预筛查的方法。”。
甚至连Lecanemab的支持者也表达了同样的担忧。3月27日，11名阿尔茨海默病研究人员在《阿尔茨海默病杂志》的一篇评论中发布了使用这种药物的建议。他们说，很大一部分服用血液稀释剂的阿尔茨海默病患者不应该接受Lecanemab治疗，使用Lecanemab的患者不应该服用tPA。他们还表示，所有接受Lecanemab治疗的候选人都应该进行基因分析，以确保他们没有携带两份APOE4基因，该基因会增加接受抗淀粉样蛋白抗体治疗的人脑肿胀和出血的风险。
值得注意的是，病例报告的作者与卫材、渤健或两者都有咨询关系，并且其中大多数人都强烈主张批准该药物，包括美国哈佛大学（Harvard University）的丹尼斯·塞尔科（Dennis Selkoe）、内华达大学（the University of Nevada）的杰弗里·卡明斯（Jeffrey Cummings）、布朗大学（Brown University）的斯蒂芬·萨洛维（Stephen Salloway）。
撰写病例报告的研究小组写道，“大脑成像显示，AD患者可能患有CAA和相关脑部炎症，不应接受Lecanemab治疗。”维拉因认为这个提议太软弱了。他和同事在一篇文章中写道，“在法国使用抗淀粉样蛋白抗体时，任何可能患有CAA的阿尔茨海默病患者，即使没有脑部炎症的证据，也不应接受Lecanemab治疗。”按照这个标准，死亡的佛罗里达州女性患者将被排除在药物3期试验的延长治疗范围之外。
萨洛维说，病例报告指出，“潜在CAA的严重程度可能很难通过这种（大脑）成像检测到。”他补充说，佛罗里达州女性的遗传状况可能是关键因素，因为接受Lecanemab治疗后死亡的伊利诺伊州女性携带两份APOE4。佛罗里达州女性患者的女儿说，自1月份以来，她一再提出要求，但卫材尚未公布她母亲是否也携带两份APOE4。
在导致死亡的严重脑损伤之前，这位佛罗里达州女性患者在每次输注Lecanemab后都表现出头痛和“脑雾”，持续数周。哈佛大学神经病学家、《Lecanemab使用建议》的合著者史蒂文·格林伯格（StevenGreenberg）表示，佛罗里达州女性患者的经历可以“警示我们临床医生寻找任何可能导致早期脑部成像和早期发现严重问题的症状”，她评价该病例报告“彻底而仔细”。
格林伯格补充说，与Lecanemab相关的脑肿胀或出血发作通常很轻微，“但显然也有些发作相当严重，可能导致患者死亡。我们需要将Lecanemab视为一把双刃剑，既有益处，也有风险。”
参考资料：
1.https://www.science.org/content/article/clinical-trial-participants-autopsy-brain-exam-stoke-alzheimers-drug-fears
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/prothena-raids-pharmacy-aisle-alzheimers-trial-accelerant-teaming-walgreens-chase-down
3.https://journals.lww.com/neurotodayonline/Fulltext/2023/01050/Will_Lecanemab_Win_FDA_Approval__The_Stakes_Are.1.aspx#:~:text=The%20FDA%20granted%20priority%20review%20for%20lecanemab%20under,full%20approval%2C%20based%20on%20the%20Clarity%20AD%20results.
