·“以前有人认为，长期服药，药效会衰退，也可能会出现一些副作用风险，所以可以先不用药，晚点再用，或用量明显不足。现有证据显示，早期治疗，可以早期获益，获益远大于风险。”
·目前帕金森病的治疗分为两大类，一是对症治疗，即改善帕金森病的症状；二是疾病修饰治疗，即延缓甚至阻断疾病的进展。但后者目前仍然是未被满足的临床需求。
4月9日，在复旦大学附属华山医院2023年度世界帕金森病日患者宣教活动现场，一名患者起身拍摄PPT内容。本文图片均由 澎湃新闻记者 曹年润 拍摄
有人外表看不出任何异常，有人坐着轮椅；有人脖子前倾，迈着小碎步走路；有人举着手机，站起身拍下每一张幻灯片；有人戴着老花镜，用颤抖的手一个字一个字地记录讲座的信息。讲座结束后，很多人拿着过往检查的资料，或手写的病情记录，排队涌向现场的义诊。
这是4月9日复旦大学附属华山医院2023年度世界帕金森病日患者宣教活动的现场。
62岁的金女士坐在最后一排，撑着下巴的双手在颤抖。她确诊帕金森病是在2018年，那年她57岁，刚退休2年。退休之前，她在一家军工造船企业做战舰的制造和检测工作，那是一份“如履薄冰”的工作，但她从未得过严重的疾病，理所当然地没把偶尔会出现的手部的颤抖放在心上。直到她的左脚抖得不听使唤了，她才选择去离家较近的上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊，医生很快判断她得了帕金森病，还对她说，“你太年轻了。”
她并没有太大的恐惧，或许是因为生性乐观，“这个病要找上你，再年轻也会找上门的。来都来了，那我就和它做个朋友吧。”但她偶尔也会想，“这个病怎么就偏偏找上我了呢？”
金女士的帕金森病症状是慢慢发展的，一开始是左脚，两年后是左手，现在整个左边身体都不太灵活，洗澡的时候，抬左手很吃力。她记得女儿和她说过一句话，“如果一个人20岁的时候就能看到自己50岁的样子，人生是很悲哀的”。她现在60多岁，已经把自己70岁、80岁时可能的样子都想过了。如果能活到那时候，如果那时候生活无法自理了，她认为自己最好的去处是康复医院，“在家里需要亲人照顾，看见他们很累，心力憔悴，可能还会有些埋怨，我承受不了。我不想过度拖累家人。”
据世界卫生组织（WHO）发布于2022年6月的简报，帕金森病是一种与运动症状（动作迟缓、震颤、僵硬、行走和不平衡），以及一系列非运动并发症（认知障碍、精神障碍、睡眠障碍，以及疼痛和其他感觉障碍）相关的神经退行性疾病。在全球范围内，归因于帕金森病的残疾和死亡增长速度快于其他任何神经系统疾病。过去25年，帕金森病的患病率增加了一倍。
2018年5月，中国公布《第一批罕见病名录》，帕金森病名列其中。由中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组、中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组编写的《中国帕金森病治疗指南》（第四版）显示，到2030年，中国帕金森病患病人数将达到500万人，几乎占全球帕金森病患病人数的一半。
4月10日，复旦大学公共卫生学院特聘教授高翔向澎湃科技表示，帕金森病是一种老年疾病，90%以上患者都在50岁以上时发病。根据全球疾病负担的数据，从1990年到2019年，几乎所有年龄段的帕金森病发病人数都呈上升趋势，包括年轻人。年轻人的患病原因多和基因有关。“帕金森病发病人数上升的原因可能是医生对疾病诊断和诊疗经验提高、诊断技术的改进、人们健康认知的提升等。”高翔说。
1817年，英国科学家詹姆斯·帕金森（James Parkinson）（1755-1824）发表了《关于震颤麻痹的研究》的论文，第一次详细描述了6例帕金森病患者的症状。1997年开始，欧洲帕金森病联合会将詹姆斯·帕金森的生日——4月11日定为“世界帕金森病日”。2023年4月11日是第27个世界帕金森病日。200多年来，帕金森病仍然无法被治愈，其诊断和治疗还面临着许多难题。
“有‘世界帕金森病日’这样一个日子，说明这个群体处于相对弱势的状态，需要被关注和帮助。希望帕金森病患者群体不止是在这个日子里得到关爱，而且是能够得到机制化的、常态化的支持。”4月8日，北京协和医院神经科主任医师王含教授接受澎湃科技采访时说。
诊断依赖医生经验
78岁的朱先生是一名画家，他也是在2018年确诊帕金森病的。从外表看，他没有什么异常，但他自己能感觉到，他的脚步变得很沉重，走路会拖地。他以前保持着每天作画4小时、定期参加音乐会的习惯，这几年，因为颤抖的手和愈发沉重的腿，也因为疫情的限制打破了他的生活节奏，他觉得兴趣好像减退了。
他的妻子陈女士告诉澎湃科技，“他的手现在不抖，但是拿热水壶这种重的东西时会抖，画画的时候也要用另外一只手支撑才行。他自己没感觉，我这几年听他说话，感觉他口齿有点不清晰了。他原先很挺拔，现在身体有点往前倾了。他现在行动很慢，原先可以自己去医院配药，这两年我都要陪着他。得了帕金森病以后，他很焦虑，脾气变大，时常因为很小的事情发火。”
朱先生一开始很抵触帕金森病，是他女儿发现他手抖的症状，怀疑他得了帕金森病，提出陪他去医院做检查。“他说我不去，我没有得帕金森病，你们瞎说。”陈女士回忆。在罹患帕金森病之前，朱先生长期患有冠心病，后来他去复旦大学附属华山医院做心脏支架手术时，女婿给陈女士打电话说，“妈，你一定要做做他的工作，去查一查。”这才做了检查。
4月9日，在复旦大学附属华山医院2023年度世界帕金森病日患者宣教活动现场，医生在谈帕金森病治疗时，提到需要关注患者的心理。
朱先生面对“帕金森病”的反应，王含医生在临床上见过很多。“有些人感到比较绝望，或害怕听到‘帕金森’这三个字。很多害怕是来源于不了解，还有一些病人具有自卑感和病耻感，他们知道未来身体的机能会受损，从而抵触治疗和生活。”
实际上，帕金森病诊断的难点不止于病人的接受度。由帕金森病友会、上海交通大学医学院附属瑞金医院等单位共同完成的《2022年度中国帕金森病患者疾病诊疗和生活质量报告》显示，超过90%的帕金森病患者需要1年以上的时间才能够正式确诊。
4月7日，复旦大学附属华山医院神经内科主任医师王坚教授向澎湃科技介绍，有数据显示，非专病医生诊断帕金森病的准确率大约能达到70%多，专病医生诊断的准确率能达到90%多，“但这是生前诊断，不是早期诊断，早期诊断的准确率还要低不少。所以这个领域的一大挑战就是如何在疾病的早期使用一些更准确的方法来进行诊断。”
王坚和王含二位临床医生都提到，目前帕金森病的诊断比较依赖医生的经验。这和疾病的特点有关，“我们常说的帕金森病和帕金森综合征其实是两个不同的概念，帕金森综合征还有十几种细分的类型。二者的病理机制不同，但症状表现十分相似。所以光凭外在的表现，尤其在早期，是很难准确诊断的。如何分门别类，对临床医生来说是一个巨大的挑战。”王坚说。
另一方面，帕金森病诊断的技术存在“天花板”。王坚说：“需要研发出更敏感、更准确的诊断技术。这些技术还要有可及性，如果高精尖的技术只存在于少数医学中心，或者检测特别难、特别贵、有创伤，都存在显著的可及性困难。”
王含介绍，目前临床医生在帕金森病的诊断中会使用一些辅助检查的工具，例如PET-CT（全称为正电子发射计算机断层显像，是反映病变的基因、分子、代谢及功能状态的显像设备），可以帮助进一步鉴别震颤类的疾病是否由帕金森病导致，但它们还只是起到排除诊断的作用。和病理直接相关的生物标志物，目前无论是在国际还是国内的诊断标准中，都还只是在研究中使用。
“帕金森病患者有很强的异质性，帕金森病患者群体的症状有一部分共性，但每个帕金森病人又有一些个性化的临床表现，其成因也千差万别，所以想用同一种检验工具，得到一个非常一致的结果，是很难的。”王含分析，“所以需要依靠有经验的专家，在掌握诊断标准和原则的基础上，综合地考量诊断工具的使用和得出的结果，来提高诊断的准确率，而不能100%地相信某一项检查结果。对于帕金森病的诊断来说，没有任何一项检查结果可以像血糖检测那样，只要升高到一定的数值，就说明有糖尿病的可能性。”
治疗存在误区
据《中国帕金森病治疗指南》（第四版），帕金森病治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、肉毒毒素治疗、运动疗法、心理干预、照料护理等。药物治疗是首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗不佳时的一种有效补充手段，运动与康复治疗、心理干预与照料护理则适用于帕金森病治疗全程。
金女士换过一次药，第一种药副作用很大，经常让她觉得恶心，她对医生说，“太难受了，我宁可生病也不想吃这个药。”她现在吃的是“森福罗”，一种进口药物，属于多巴胺受体激动剂。
金女士说，药对她来说像是安慰剂。她的帕金森病症状仍然在进展，但进展的速度比较缓慢，6年过去了，她的生活仍然可以自理。她觉得没必要，也不敢吃别的药，“我怕早加量了，到病得严重的时候就没药吃了，是药三分毒，我尽量不增加药量。”
她去医院的频率并不高，大约一年一次。“我觉得一直去医院的人病情的进程也不一定就放缓。我自己的感受很重要，我会对自己的身体负责，如果我觉得病情有加剧的倾向，我会去检查的。”上一次去医院，医生建议她做一个全套的检查，她打算今年下半年去。
王坚告诉澎湃科技，近年来，帕金森病的一些治疗原则相比过去有了不同。“现在有一个很重要的原则就是早期启动优化合理治疗，积极地去做药物调整，以改善症状，提高生活质量。以前有人认为，长期吃服药，药效会衰退，也可能会出现一些副作用风险，可以先不用药，晚点再用，或用量明显不足。但现有证据显示，早期治疗，可以早期获益，获益远大于风险。”
王含也向澎湃科技提及，现在，还有从别的地方来到协和医院看病的患者对她说，当地的医生说，药物3-5年后就过了“蜜月期”，没用了，吃不吃你自己看着办。“我觉得挺震惊的，在这样的错误观念的指导下，病人的生活质量很差，但他们的生活质量本来可以不至于那么糟糕。”
康复锻炼能够在一定程度上帮助缓解帕金森病症状。复旦大学公共卫生学院特聘教授高翔长期关注营养、睡眠、神经性疾病和衰老，帕金森病是他重点关注的领域之一。高翔团队曾对美国两个超过30年的大规模随访队列数据进行分析，发现无论在帕金森病诊断前还是诊断后开始健康饮食（尤其是增加富含花青素的水果、蔬菜的摄入）、较高强度运动都有助于减少帕金森病患者的全因死亡率。高翔建议帕金森病患者多进行体育活动的锻炼，并表示太极是非常好的运动。
《2022年度中国帕金森病患者疾病诊疗和生活质量报告》显示，48%的患者都没有听说过疾病康复或者不认可康复治疗效果。“康复治疗是贯穿帕金森病全程的一种治疗方式，其重要性几乎等同于药物治疗。但很多病人仍然认为，自己走走路，每天达到一定的步数就是完成了康复锻炼，这其实也是一个误区。康复锻炼本身是一门学科，具体应怎么做，在帕金森病进展的不同阶段是不一样的，需要在专科评估的基础上再安排治疗方案。”王含说，“这可能跟国内不同地区康复资源的不平衡也有关。”
“帕金森病没有很多病人原先以为的那么可怕。很多患者被诊断为帕金森病后，到网上去搜索相关的信息，会吓一大跳，以为3-5年后就可能要坐轮椅了，以为药的‘蜜月期’就是3-5年。虽然病情会随着老化而有所进展，药物的剂量通常确实需要有所增加，药效可能会有衰退，但一般情况下远没有想象中那么严重，相当多的患者在十几年，甚至二三十年的时间里，能够维持不错的行动能力和生活质量。”王坚告诉澎湃科技。
帕金森病是一个需要全程管理的慢病。王坚在临床上体会到的困难是，患者对于专业知识的咨询需求和医生所能提供的信息之间存在一个巨大的缺口，患者无法便利地获取他们想得到的信息，他有时候觉得力不从心。为了解决医患之间信息差的问题，2017年，华山医院建立了公益平台——“帕为APP”，为患者提供线上的健康资讯、个性化的免费咨询、病情评估和随访等专业服务。
王含提出，在全程管理的过程中，病人的主动参与意识很重要，首先要定期随访，主动发现和解决自己的问题，其次要掌握一些药物的基本知识，三是要善于学习新知识，包括新的疗法、自己疾病的状态、心理建设等。
疾病修饰治疗的空白
“我今天来听讲座，最想听到的就是一句——帕金森病现在有救了。比如说，针对颤抖或者别的症状，现在出来某一种药，可以让这个症状不再发展。但是并没有，都还在早期的临床阶段。”金女士对澎湃科技记者说。
抱有这样迫切需求的人不止金女士一个。《2022年度中国帕金森病患者疾病诊疗和生活质量报告》显示，83%的患者期望新药和新疗法的出现，这一比例甚至高过了“期望常用帕药入医保”和“期望DBS（脑深部电刺激疗法“Deep Brain Stimulation”）纳入医保并提高报销比例”的比例。
现实未能回应他们的期许。王坚和王含均向澎湃科技表示，目前，帕金森病的治疗分为两大类，一是对症治疗，即改善帕金森病的症状；二是疾病修饰治疗，即延缓甚至阻断疾病的进展。但后者目前仍然是未被满足的临床需求。
王坚解释，在改善帕金森病症状方面，近几年一直有一些持续改良的优化，例如优化传统的多巴制剂剂型、研发新型多巴胺受体激动剂、DBS持续优化方案等，使其效果更好，副作用更低。在疾病修饰治疗方面，目前有很多临床试验正在探索中，包括一些抗体、拓展适应症的老药等。
很大程度上，病理机制不明阻碍了治疗的探索。“过去半个世纪，人们对于帕金森病因的认识和研究基本还局限在大脑多巴胺神经元死亡及诱发死亡的相关因素，如α-突触核蛋白沉积和炎症，治疗也多围绕此进行。但是，这个病因假说还是无法解释一些临床现象。”高翔告诉澎湃科技。2009年，高翔团队提出了一个新的帕金森病因假说，指出大脑的黑色素可能也参与了帕金森的发病。其后的大型人群研究和动物实验提供了支持证据，并揭示一个可能的新的治疗策略。但是此假说还需要进一步验证和临床检验。
“一系列创新技术现在正在扩展到中枢神经系统中，有可能促进多种疗法的开发，包括RNA技术（RNAi和反义寡核苷酸）、腺相关病毒（AAV）基因治疗和CRISPR（基因编辑）。”高翔说，“但帕金森病作为一种中枢系统疾病，药物的研发具有许多困难，如血脑屏障和血脑脊液屏障的阻碍、实验设计困难且缺乏疾病标志物、缺乏有效的疾病模型、毒副作用大等。大部分神经退行性疾病发病机制至今不明，这一方面将药物研发限制在只能对症治疗的范围内，另一方面也导致了实验设计困难。比如中枢神经系统疾病的表征不明显，有些甚至没有明显的器质病变，病人报告带有高度的主观性，难以对疾病进行可观的测量和评估。”
据高翔介绍，截至2022年1月31日，共计165项（ClinicalTrials.gov：147项；WHO International Clinical Trials Registry Platform：18项）帕金森病相关药物临床试验正在进展中。其中，帕金森病对症治疗（改善/减轻病情症状）仍然是研发的主导方向，相关的研究共计91项；疾病修饰治疗（Disease Modification Therapy，试图通过解决帕金森病的潜在生物学机制来延缓/减缓进展）相关的研究共计56项。总体来看，大部分研究尚处于Ⅰ期（51项试验）和Ⅱ期阶段（74项试验），22项研究处于Ⅲ期阶段。
过去30年，帕金森病是干细胞疗法的一大热点。“干细胞可以分化为各种类型的细胞，包括神经元，因此神经元替代疗法可能为帕金森病的治疗带来曙光。”高翔说，“2021年6月，德国拜耳集团宣布旗下BlueRock公司在I期临床试验中，成功地将多能干细胞生成的多巴胺能神经元疗法DA01首次移植给一名帕金森病患者。现在的趋势是使用自体细胞替换神经元，重建多巴胺分泌通路，并进而制造出与患者匹配的多巴胺能神经元。”
高翔进一步介绍，在干细胞治疗中，运动症状是相对容易得到改善的，语言、平衡、步态等中轴症状的治疗效果则相对较差。同时干细胞移植治疗对于帕金森病人的非运动症状，如认知、抑郁等也没有明显效果。“目前来说，干细胞疗法可能将会为患者提供一种改善症状、减缓病情进展的新方式，但需要进行进一步的研究和严格的监管来确保其安全性和有效性，尤其是伦理学的严格论证。”
2019年7月，北京协和医院启动了“人源神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性临床研究”项目，目前该项目已经完成，相关论文正在等待投稿。王含表示，“目前国内有几家单位正在进行干细胞疗法的探索，但基本都在试验过程中，或结果尚未公布。干细胞治疗帕金森病的证据还太有限，但如果伦理问题和安全性问题可以很好解决的话，我们都认为它是一种很有生命力的疗法。”
王坚提醒，对于干细胞疗法的关注需要避免极端，“有人觉得，细胞丢失了，植入好的细胞即可，这就把相当复杂的问题想得太简单了；也有人觉得干细胞疗法经过了这么多年的研究，似乎也还没有取得比较大得突破，好像意义不大。这是两个极端。”
在王坚看来，干细胞疗法的探索是需要、值得的，毕竟是一个相当有前景的研究方向。但也要正视其面临的难题。“植入的干细胞不仅要有效，还要和其他已有的疗法相比，具有某些方面的优势，这样它‘复杂’的移植过程才在各种疗法中具有足够的竞争力，这有待更有说服力的高证据级别临床研究数据来回答。”
“我理解，很多人都指望着一个‘药到病除’的新药出现。但现实层面上有时候没那么简单，如何把现有诸多有效的方法发挥到极致，也是一种切实可行的策略，同样值得医患更多关注和努力。”王坚说。
（复旦大学公共卫生学院博士徐心茗、陈潇对本文亦有贡献）
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