近日，湖南师范大学李国林教授团队发现肝脏蛋白酶体是禁食时长的计时器，禁食16小时能脉冲式地激活蛋白酶体和诱导诸多经典通路发生节律性共振，间歇性禁食通过改善细胞质量控制系统的功能而改善健康。该研究成果以“Circadian transcriptional pathway atlas highlights a proteasome switch in intermittent fasting”为题，发表在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports上。李国林教授为该文的唯一通讯作者，湖南师范大学魏芳、龚丽军为共同第一作者。
禁食16小时能脉冲式地激活蛋白酶体和诱导诸多经典通路发生节律性共振，改善健康。
间歇性禁食是一种不改变饮食结构、只改变进食节律的饮食干预模式。现有的动物研究和人体临床试验均已表明，间歇性禁食对健康大有裨益，它能显著降低代谢综合征、心脑血管疾病、肿瘤等疾病风险，并已成为促进健康长寿的有效且安全的干预策略。然而，间歇性禁食改善健康的机制仍未完全明了，间歇性禁食方案中禁食时长为多久对健康更有益仍无数据支持。
为了回答这些问题，在本项研究中，李国林教授团队绘制了5种进食模式（自由进食和间歇性禁食的四种不同形式）下小鼠4种主要代谢组织（肝脏、肌肉、白色脂肪、棕色脂肪）在24小时内的6个时间点的时空转录基因指纹图和通路指纹图，为系统揭示间歇性禁食改善健康的时空机制奠定了坚实基础。其研究数据显示，绝大部分经典通路表现出组织特异性的24小时节律性，并且其节律特征很容易受不同进食模式的影响；禁食16小时引发了许多肝脏内的经典通路表现出明显的开关效应，且这种效应一旦开始，其波谷和波峰将在随后的再进食和禁食中准时出现(图1)。有趣的是，这些通路的所有共享基因都是编码蛋白酶体亚基的基因，表明蛋白酶体协调了这些通路的开关。此外，肝脏中几乎所有编码蛋白酶体亚基的基因都表现出与这些通路相似的禁食依赖性转录切换，表明蛋白酶体是肝脏特异性禁食计时器。考虑到蛋白酶体是细胞质量控制系统的关键组成部分，而先前的证据表明，禁食在增加蛋白酶体的活性和促进特定蛋白质的选择性降解方面起着至关重要的作用，因此，间歇性禁食触发蛋白酶体和经典通路的开关效应，将通过改善细胞质量控制系统的功能而改善健康。尽管通路的脉冲式上调和下调为何只发生在禁食和再进食的第16小时这个时间点的机制仍未可知，但这一发现突出了16小时禁食在间歇性禁食方案中的重要地位，从而有助于研究者在今后制定和推荐间歇性禁食方案时达成共识。
图1. 间歇性禁食诱导的43条经典通路的节律性共振
这些发现提示：肝脏蛋白酶体是机体内的禁食时钟，间歇性禁食方案中单次禁食时长16小时或为优势方案，蛋白酶体将成为揭示间歇性禁食改善健康的机制新突破口。
该研究得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金的资助。
【作者专访】
1. 您是怎么想到要开展本项研究的呢？
李国林教授：自从我在Cell Metabolism发表了关于“间歇性禁食能够通过调节肠道菌群的组成诱导白色脂肪米色化和改善代谢综合征”的论文以来，来自不同领域的研究人员和普通大众问我最多的问题是“到底每次禁食时长为多久能达到改善健康的目的，同时也好坚持？”面对这个问题，当时我难以给出具体答案，主要原因是当前间歇性禁食的方案太多了，虽然主流的方案是隔日禁食、5:2禁食和每日限时进食，但并没有排他性的证据显示何种方案更具优势。因此，我觉得有必要系统探索间歇性禁食的时间特征。幸运的是，通过绘制不同代谢组织的时空转录指纹图，我们发现禁食处理能导致很多肝脏特异性经典通路发生非常明显的节律性共振，在禁食16小时后，这些共振通路发生明显的切换效应，这种效应在隔日禁食（EODF）模式中尤为明显；尤为有意思的是，这种共振是由蛋白酶体这一细胞质量控制器协调的，这暗示间歇性禁食或通过改善细胞质量控制系统的功能而改善健康。据我了解，这是首次观察到哺乳动物通路有明显的节律性共振，同时也是首次揭示它们在禁食16小时后表现出明显切换效应。基于这些数据，我现在可以比较自信地告诉大家：单次禁食时长达到16小时即可达到改善健康的效果，我最推崇的间歇性禁食方案为16:8，即每日进食的时间区间最好控制在8小时内。
2. 每日禁食16小时，比过午不食的每日禁食时长还短，您的研究成果或许很快会在“身材控”人群中流行起来，您接下来是否会考虑人体临床试验呢？
李国林教授：我们的科研本来就是为人类的健康事业服务的，如果我们的成果能被大众实践、并证明切实有效，那也是我等科研人员的一大幸事。但我们现有的证据都是在小鼠身上获得的，该效应是否能在人体重现，还需要大量的人体验证，因此，大家如果准备实践16:8方案，最好先对自身的身体状况进行评估或听听医生的建议，对于有低血糖和胃肠病的人群，我并不建议实施该禁食方案。从我们当前的数据来看，16:8方案不仅可以改善代谢，更主要的可能是激活机体内的质检员，每日对机体功能行驶单位——蛋白质进行质控和优化，这可能对机体的整体健康具有重要意义。至于16:8的人体临床试验，其实当前已有部分报道，从当前的数据来看，该方案是有效且安全的，我们研究组也将在条件成熟时开展人体临床试验。
3. 如果长期坚持每日禁食16小时，或许对大多数人来说是一种挑战，尤其是大家的主要饮食习惯是一日三餐，如果偶尔或间断性地进行16小时的禁食，是否也有助于健康？
李国林教授：每日禁食16小时其实也可以是一日三餐，只是将晚餐的时间提前了几个小时而已。例如一个人进食早、中、晚餐的时间如果分别为7:30、12:00、18:00，那么18:00至第二天7:30之间的禁食时长已经有13.5小时，为了满足每日禁食16小时的需求，他只要将吃完晚餐的时间提前到15:30之前即可。至于偶尔或间断性地进行16小时的禁食，我并不推荐。虽然单次16小时的禁食或许也能加强蛋白酶体的功能，从而起到清理无用蛋白的作用，但这点益处可能会被禁食本身所导致的应激反应所掩盖。其实我们的研究数据表明，间歇性禁食的主要益处并不是直接来自急性禁食，而是来自机体对反复的禁食刺激的适应。
4. 您这里提到了一种新的一日三餐的进餐时间点，难道说我们已经习惯的一日三餐的进餐时间模式不是最优的？您预计将来这种模式是否会改变？
李国林教授：我们老祖宗留下来的传统进餐时间模式，能够长时间被大众采纳，肯定有其道理，虽然我并不了解该进餐时间模式被固定下来的历史渊源和文化背景，但我相信这种模式不只是单纯考虑了其对健康的影响。如果单纯从健康的角度，现有数据表明该进餐时间模式不是最优的。考虑到进餐时间不仅是一种个人行为，也是一种社会行为，我认为现有进餐时间模式短期内并不会改变，但随着大家对健康的关注度越来越高，我相信实行16:8饮食模式的人会越来越多。此外，我们希望通过进一步研究间歇性禁食改善健康的机制，拟开发出模拟间歇性禁食效果的药物疗法，到时，或许可以让大家在现有饮食模式下享受间歇性禁食的健康益处。
论文主要作者简介
李国林，湖南师范大学生命科学学院教授，博士生导师，湖南省“青年芙蓉学者”，湖南师范大学“世承人才计划”学科带头人。主要从事代谢重编程相关的衰老生物医学研究，承担或主持了多项国家自然科学基金、国家科技计划863项目，曾获湖南省科技进步奖二等奖、湖南省自然科学奖三等奖。
魏芳，博士，湖南师范大学生命科学学院讲师，硕士生导师。主要研究方向为：1）代谢重编程相关的衰老生物化学研究；2）消化道肿瘤和鼻咽癌的发病机理研究。主持国家自然科学基金1项，湖南省自然科学基金2项；获得湖南省优秀博士学位论文；已经发表第一/通讯作者论文10余篇。
龚丽军，湖南师范大学在读博士，师从李国林教授，目前从事代谢重编程研究。
（原标题《禁食时钟被发现！李国林教授团队发现禁食16小时能唤醒机体内的“质检员”| Cell Press对话科学家》，澎湃科技获授权转载）
