·“当一个新冠口服药获批时，我们需要思考这个获批是用什么样的数据来支持的，其中公开的数据是什么，获得过什么样的检验，是否符合一般抗病毒药上市的标准。”
1月29日，国家药品监督管理局官网通报，近日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）、上海旺实生物医药科技有限公司申报的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市。两款药物均用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。
这两款国产抗新冠病毒药物获批上市后，国内获批上市的新冠口服药已有五款。另外三款分别为2022年2月11日获批进口注册的美国辉瑞公司的奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid），2022年7月25日获批增加新冠病毒肺炎适应证的河南真实生物科技有限公司的阿兹夫定片，以及2022年12月30日获批进口注册的默沙东公司的莫诺拉韦胶囊（商品名称：利卓瑞/LAGEVRIO）。
国内上市的五款新冠口服药。图片来源：人民日报健康客户端
目前，国内已上市新冠口服药形成“3（国产）+2（进口）”格局，阿兹夫定片、先诺欣（SIMO417）、民得维（VV116）为国产新冠口服药，Paxlovid、莫诺拉韦胶囊为进口新冠口服药。
从作用机制来看，此次获批的先诺欣和民得维，作用靶点均已经过临床验证，先诺欣和Paxlovid同属3CLpro抑制剂，民得维、莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片则为RdRp抑制剂。
“在所有的靶点验证中，风险最低的，应该是已经有针对该靶点的分子通过了临床验证，在临床试验里显示安全有效的。但是得到过充分验证的靶点，安全的是那个靶点，以及那些验证过的药物，针对同一个靶点开发的新药分子，仍然是全新的分子，我们需要看它们本身经过了什么样的验证，有什么样的数据支持。”1月30日，美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士周叶斌在“知识分子”微信公众号的撰文中说道。
目前，五款药物数据披露的程度不一。
江苏先声药业集团有限公司（先声药业，2096.HK）披露的先诺欣Ⅲ期注册临床研究数据显示，在轻中度新冠成年感染者中，先诺欣组治疗可有效缩短病程，快速、大幅下降病毒载量。先诺欣组与安慰剂组相比，11种相关症状首次用药至症状完全消除时间可显著缩短约1.5天，其中重症高风险人群亚组显著缩短约2.4天，同时数据提示尽早使用疗效更优。在接受完整的5天疗程治疗后，先诺欣组病毒载量显著下降约96%，显著缩短核酸转阴时间约2.2天。安全性数据显示先诺欣在中国轻中度新冠患者中安全耐受性良好。
先声药业表示，该研究是国内首个启动并完成全部计划入组病例数、迄今为止覆盖最广泛感染新冠奥密克戎毒株的中国患者人群的注册临床。也是按照国际标准设计，全球首个达成以“咳嗽、感觉发热或发热、头痛、腹泻、浑身疼痛/酸痛”等11种新冠症状完全消除且持续2天为主要终点的Ⅲ期注册临床研究。该研究的详细数据预计将在未来的学术期刊或会议上公布。
1月30日，上海君实生物医药科技股份有限公司（君实生物，1877.HK；688180.SH）发布公告称，此次民得维的获批主要基于一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床研究（NCT05582629），旨在评价VV116在伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度COVID-19患者中的有效性和安全性。研究的主要终点是从首次给药至持续临床症状消失的时间，次要终点包括至持续临床症状缓解的时间、截至第28天发生疾病进展的患者比例、SARS-CoV-2核酸和病毒载量的变化、安全性等。
研究结果显示，至期中分析的数据截止日，在1277例随机并接受治疗的受试者中，VV116相较安慰剂，主要终点从首次给药至持续临床症状消失（11项COVID-19相关临床症状评分=0且持续2天）时间显著缩短，中位时间差达2天；至持续临床症状缓解时间显著缩短，病毒载量较基线变化等病毒学指标均优于安慰剂组。而在安全性方面，VV116治疗组在治疗期间不良事件的发生率低，与安慰剂组相当。
辉瑞Paxlovid的获批是基于其Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR研究的数据。2021年12月14日，辉瑞公司在其官网发布了这项研究的数据，其显示，在出现症状后3天内给予Paxlovid治疗，COVID-19相关的住院或者全因死亡比例降低了89%；在出现症状后5天内治疗，则降低了88%。针对65岁及以上患者组，降低住院/死亡风险达94%。该研究的次要终点分析显示，与安慰剂组相比，Paxlovid治疗5天后将病毒载量降低了约10倍。
2022年12月16日，默沙东公司发布新闻稿，披露了其Ⅲ期MOVe-OUT（NCT04575597）临床试验数据，结果显示，莫诺拉韦组的患者中7.3%（28/385）的人住院或死亡，安慰剂组为14.1%（53/377）；对照安慰剂组，截至第29天，莫诺拉韦组的住院或死亡风险减少约50%，未发现安全性问题。但2021年11月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）药物咨询委员会会议上披露，莫诺拉韦的有效性从中期的50%下降到了30%。
2022年7月15日，真实生物披露了支持阿兹夫定片上市申请的关键Ⅲ期注册临床试验结果，据其介绍，阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%。阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。但截至目前，阿兹夫定仍未公布完整的临床试验数据。
“当一个新冠口服药获批时，我们需要思考这个获批是用什么样的数据来支持的，其中公开的数据是什么，获得过什么样的检验，是否符合一般抗病毒药上市的标准。”周叶斌说，“当一个获批的药物在文献检索里一片空白，主要的信息来源是公司新闻稿时，这种数据公开程度，是否恰当？当然，或许随着进一步的研究，我们能看到更完善的数据，例如先声在新闻稿里表示在今后会发表三期临床试验结果，而君实的VV116也在进行更大规模的研究。”
就最新附条件批准上市的先诺欣和民得维来看，根据国家药监局要求，“上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果”。
