公元552年，南梁元帝承圣元年，侯景之乱被平定。陈霸先因功被封为征虏将军、长城县侯，开府仪同三司。
公元554年，西魏柱国大将军于谨等人率大军攻破南梁都城江陵（荆州）。梁元帝萧绎被杀，年仅十三岁的晋安王萧方智被推举为梁王。
公元555年，正月，北齐文宣帝高洋派人护送萧渊明南渡，王僧辩屈从于北齐兵势，迎立萧渊明为帝。陈霸先不满王僧辩的作为，起兵袭杀王僧辩父子，并扶植萧绎之子萧方智为帝。
谯、秦二州刺史徐嗣徽的堂弟徐嗣先是王僧辩的外甥。王僧辩死后，徐嗣先逃奔徐嗣徽，徐嗣徽献出谯秦二州，投靠了北齐。并联合南豫州刺史任约，率五千精兵偷袭建康。占据石头城。
十一月，北齐淮州刺史柳达摩率一万兵士，运米三万石、马一千匹赴援石头城。陈霸先派侯安都夜袭齐军，烧掉了北齐一千多艘兵船；仁威将军周铁虎切断了北齐运输补给的道路。
十二月，陈霸先围攻石头城，城中缺水，柳达摩派使者向陈霸先求和，并请求以儿子为人质。当时建康兵力空虚，粮草不继，大臣们都想与北齐讲和，于是，陈霸先的侄儿陈昙朗和永嘉王萧庄等人作为人质，与北齐订立和约，允许追随北齐的将士按自己的意愿选择去留。徐嗣徽、任约都投奔了北齐。
公元556年，北齐再派萧轨、东方老、徐嗣徽等人率十万大军南侵，陈霸先派人截击北齐运输粮食的船队，将其大米全部缴获。北齐士卒只好杀战马、驴子充饥。
北齐军抵达玄武湖西北，赶上连日暴雨，平地积水一丈多深，北齐将士的脚指头都被泡烂了，雨势稍停，两军开战，侯安都对部将萧摩诃说「卿骁勇有名，千闻不如一见」，萧摩诃答曰「今日令公见之」。于是单枪匹马直冲北齐军阵，陈霸先、吴明彻等人也一齐冲锋，北齐军大败，俘获萧轨、东方老、徐嗣徽等人，并将他们斩首示众。北齐也将人质陈昙郎杀害。后来，陈昙朗的儿子陈方泰为政残暴，曾放任军队打家劫舍，又绑架富人搜括钱财；还微服到民间奸污别人的妻女，都被宽容对待。
公元557年，萧方智禅位，陈霸先称帝，建立政权，史称「南陈」
南陈（557～589年），国祚三十二年，共历五帝：高祖武帝陈霸先、世祖文帝陈蒨、废帝陈伯宗、高宗孝宣帝陈顼、后主炀帝陈叔宝。
南陈立国之初，军阀割据，留异、陈宝应、王琳等人互相连结，彼此呼应。
侯景之乱时，南郡王萧大连整日酗酒，将军权交给东阳郡（在今浙江金华市）人留异，留异为人凶残狡诈，被大家所痛恨。侯景的将领宋子仙攻打会稽，萧大连弃城逃跑，留异率其部众投降了宋子仙。南陈建立后，留异表面称臣，暗中却与陈宝应等人勾结，割据一方。
陈宝应本是闽中豪门，娶了留异的女儿为妻。多次从海路出兵，到临安、永嘉、会稽一带抢劫，财势和兵力日益强大。
王琳本是会稽郡的兵家子弟，他的姐妹都被送入宫中，王琳自小在萧绎身边长大。王琳好逞勇武，能屈身礼遇有才能的人，所得赏赐都分给将士。手下有一万人马，多是盗贼出身。王琳跟随王僧辩平定侯景，军功卓著。恃宠而骄，放纵各种暴行，连王僧辩也管不住他。
萧绎死后，王琳屯兵于长沙，不受南陈朝庭的征召，陈霸先派侯安都、周文育率领水师二万人会师于武昌，对王琳发动进攻。
到达武昌后，侯安都得知陈霸先受禅的消息，叹息道：我这回一定失败，因为师出无名，不能服众「吾今兹必败，战无名矣」。果然，南陈军战败，侯安都、周文育等将领都被王琳俘获。
公元558年，北齐派兵护送萧绎的孙子、萧方等的儿子萧庄回到江南，并册拜王琳为梁朝丞相。王琳拥戴萧庄称帝，改年号为天启。
公元559年，武帝陈霸先病逝。在位不到两年。「为政务崇宽简，非军旅急务，不轻调发。性俭素，常膳不过数品，私宴用瓦器、蚌盘，淆核充事而已；后宫无金翠之饰，不设女乐」
陈霸先之子陈昌作为俘虏，羁留于北周首都长安，南陈朝庭一时找不到合适的皇位继承人，只能秘不发丧，当时天气很热，必须做一个较大的棺材，因担心砍削木头的声音传出宫外，就用蜡做了一具棺材。
北周释放了陈昌，但因王琳占据长江中流，通往建康的路受阻，陈昌没能及时回到建康。于是，南陈朝庭紧急召回陈霸先的侄儿、临川王陈蒨。
侯安都等人重金贿赂王琳的部下，得于逃脱，和临川王陈蒨一起回到建康。侯安都决定拥戴陈蒨继承皇位，大臣们因为陈昌还活着，都犹豫不决。侯安都说「今四方未定，何暇及远！临川王有大功于天下，须共立之。今日之事，后应者斩」。并执剑走上宫殿，要求皇后拿出玉玺，又亲手解开陈蒨的头发，推他站到了皇位继承人应该站的位置上，当天，陈蒨即位，是为陈文帝。
陈蒨「起自艰难，知民疾苦，性明察俭约」，并勤于政务，每晚从宫中小门送来刺探外事以供分析的人，前后不断「每夜刺闺取外事分判者，前后相续」。他下令传送更签到殿中的人，一定要把签投在石阶上，使它发出清脆的声音，说这样即使我睡着了，响声也可以让我惊醒。
公元560年，王琳进攻南陈，与南陈太尉侯瑱相持百余日。两军水战，当时西南风刮得猛烈，王琳自以为得到天助，带兵直逼建康。侯瑱率军紧随其后，王琳让士兵朝南陈军舰扔火炬，因为逆风，反而烧了自己的船。侯瑱命士兵驾小船撞击王琳的军舰，并用熔化的铁水泼过去。王琳军队大败，十分之二三的士卒溺水而死，其余的弃船逃上岸，被南陈军截击，几乎全军覆没，王琳和萧庄皆逃奔北齐。
陈昌回到南陈境内，陈蒨授意侯安都将其杀害，对外则称渡江时落水而亡。
公元562年，侯安都率军打败留异，留异和儿子留忠臣逃到晋安投靠了陈宝应。
侯安都恃功骄横，多次纠集文人武士骑射赋诗，宾客常至千人。其部下的将帅大都不守法纪，侯安都经常包庇他们。文帝陈蒨对他越来越不满，宫廷宴会时，侯安都醉酒失态，对文帝说：现在跟当初作临川王时比，怎么样？文帝不理他。侯安都却再三提起这事。文帝说：这虽然是天命，但也是靠了您的力量。宴饮结束，侯安都向文帝借帷帐和彩船，要载上妻妾在皇宫宴饮。文帝不好拒绝，内心里很不高兴。侯安都还坐在皇帝的座位上，让宾客们举杯为他祝寿。宫内发生火灾，侯安都率领将士携带兵器入宫。于是，文帝准备除掉他。
公元563年，文帝在宫内设宴，召集侯安都及其部下入宫，将他收捕并赐死。当初，陈霸先曾评价侯安都「诞而无厌，轻佻而肆志；并非全身之道」
公元564年，章昭达讨伐陈宝应，攻克晋安郡（治所在侯官县，今福州鼓楼区）、建安郡（治所在今福建省建瓯市），俘获陈宝应、留异及其族党，押回建康斩杀。留异之子留贞臣因娶了文帝的女儿丰安公主为妻，被免罪。
陈蒨病重，担心太子陈伯宗懦弱，不能守住皇位，对弟弟安成王陈顼说「吾欲遵太伯之事」（太伯把王位让位弟弟姬季历，季历是周文王姬昌的父亲），陈顼流泪拜伏在地，坚决推辞。
公元566年，陈蒨病逝，年仅十三岁的陈伯宗继位，是为废帝。安成王陈顼辅佐朝政。
刘师知、到仲举、韩子高等人排挤陈顼，被相继赐死。湘州刺史华皎缮甲聚徒，潜引北周兵将，又归顺西梁。
公元567年，华皎与北周、西梁的军队汇合，军势甚盛，和吴明彻、淳于量统领的南陈军战于沌（zhuàn）口（武汉市汉阳区西南）。吴明彻募集军中小舰，多赏金银，令他们先冲锋，承受周梁联军的拍竿（投击器）攻击；等对方拍竿打完后，南陈的大舰出击，拍竿齐发，周梁联军的的船舰被击沉，周梁联军又以舰载薪，因风纵火，一会风向转变，反而烧了自己，北周、后梁的军队大败而逃。
始兴王陈伯茂因为安成王陈顼专政，心中不平，经常口出恶言。陈顼诬告他和华皎等人共谋。将其贬为温麻侯，随后派人将其暗杀。
公元568年，十一月，陈伯宗被废为临海王。
公元569年，陈顼称帝，是为高宗孝宣帝。
公元573年，吴明彻北伐，渡江攻打秦郡（南京市六合区），北齐大将尉破胡等率众十万来援，其前队有「苍头」、「犀角」、「大力」之号，皆身长八尺，膂力绝伦。又有西域胡人，擅弓矢，弦无虚发。吴明彻跟萧摩诃说「君有关、张之名，可斩颜良矣」。并亲自倒酒给萧摩诃。萧摩诃喝完酒，驰马冲入北齐军阵，胡人还没来得及搭箭，萧摩诃遥掷铣鋧（xǐ xiàn，形似小凿的短兵器），正中其额，应手而仆。北齐军「大力」十馀人出战，都被萧摩诃斩落马下，于是齐军退走。
吴明彻趁胜攻打寿阳，北齐派王琳守卫寿阳外城，吴明彻认为王琳初到，人心未稳，于是趁夜攻城，北齐军后撤。南陈军筑起围堰，引肥水灌城，城内人多患痢疾，十分之六七的人死去。北齐派皮景和率数十万大军援救寿阳，离寿阳还有三十里时，皮景因害怕而驻不前。吴明彻说「兵贵神速，而彼结营不进，自挫其锋，吾知其不敢战，明矣」。于是，亲贯甲胄，指挥部队从四面发动急攻，一鼓作气，攻克寿阳，活捉王琳等人。皮景和北遁，兵器粮草全被南陈缴获。
王琳体貌闲雅，脑子灵活，记忆力超好。军府里的僚佐官吏多达千人，他都能叫出他们的姓名；治军从不滥施刑罚，不重钱财，爱护部下，被众人拥戴。他被俘虏后，以前部下的将士很多在吴明彻的军队里，都为他请求保全性命。吴明彻见他那么得人心，怕引起事变，于是派人斩杀王琳，军营中哭声如雷。王琳的首级归还家属，葬于八公山山侧，数千故旧参加了他的葬礼。
公元578年，吴明彻围攻北周的彭城（江苏徐州），环列舟舰于城下，攻之甚急。北周将领王轨率军占据淮口，结成长长的包围圈，用铁锁连接起几百个车轮沉于河内，用以阻断南陈舟舰的归路。北周军队不断集结，谯州刺史萧摩诃以求战不得，进退无路为由请求撤军。并请求带领数千铁骑断后。吴明彻认为自己身为总督，必须在队伍后面。于是，南陈军趁夜决断土堤，乘水势撤军，结果未入淮河，水势渐弱，船只被车轮所阻挡。王轨率军形成包围圈并不断收缩，南陈军溃败。吴明彻被俘。萧摩诃等人突围而去。
扬州刺史、始兴王陈叔陵是太子陈叔宝的异母弟弟，生性阴险狡诈。谁顺从他的意旨，就劝说皇上提拔他；稍微违忤不从者则诬以大罪。辖区内有稍微有姿色的少妇或少女，都被他逼迫纳入府中。身边人妻子女儿也常被他奸污。陈蒨之子、新安王陈伯固害怕遭到陈叔陵的陷害，于是就对他阿谀奉承。陈叔陵嗜好发掘古墓，取墓中葬品及骸骨肘胫把玩收藏。陈伯固喜欢射雉，因此两人沆瀣一气，经常结伴到郊外游玩，并密谋作乱。
公元582年，孝宣帝陈顼病逝，始兴王陈叔陵心怀不轨，此前，曾跟掌管药品的官吏下令说「切药刀甚钝，可砺之」，陈顼遗体入殓时，太子陈叔宝俯伏痛哭。陈叔陵乘机抽出切药刀将陈叔宝砍晕倒地；太子生母柳皇后以身护子，也被砍了几刀。太子的奶妈吴氏从后面扯住陈叔陵的胳膊，长沙王陈叔坚扼住陈叔陵的脖子，太子才得以逃脱。
陈叔陵乘车驰还扬州治所东府城。赦免囚徒以充军，散发金帛钱财赏赐将士，但只有士卒约一千人。陈叔陵自知不能成功，于是回到府内，把妃子张氏和宠妾七人沉入井中溺死，然后和陈伯固率数百步骑渡过秦淮河，准备投奔隋朝（公元581年，杨坚取代北周，建立隋朝）。途中遭遇朝庭军截击。萧摩诃的马容（行军时乘马居前的军官）陈智深将陈叔陵刺落马下，陈伯固则被乱兵所杀。陈叔陵的儿子被全部赐死，陈伯固的儿子被贬为庶民。
陈叔宝即皇帝位，是为陈后主。
