公元619年2月，秦琼离开王世充，和程咬金一起投奔了李唐。之后他跟着李世民南征北战，立下无数战功，成为秦王身边的头号猛将。唐朝建立后，李世民和太子李建成为了争夺皇位明争暗斗。最终在房玄龄和长孙无忌等人的劝说下，李世民决定先发制人，用武力除掉太子李建成和齐王李元吉。
公元626年六月初四，李建成和李元吉一起上朝，途经玄武门的时候，遭到李世民伏击。逃跑途中，太子李建成被李世民用箭射死，齐王李元吉也死于尉迟恭的箭下。当时唐高祖正在宫内的海池上划船，尉迟恭身披铠甲，手握长矛，径直来到船上，禀告说：“秦王因为太子和齐王作乱，起兵诛杀了他们。秦王殿下担心惊动陛下，故派臣担任警卫。”
李渊见局面已经无法扭转，只得下令立李世民为皇太子，并把军国大事全部交给他处置。至此，玄武门之变以李世民的完胜告终。在这场事变中，尉迟恭的戏份最多，出足了风头。反观秦琼，作为李世民头号猛将的他，却几乎隐身。因此不少人都认为他没有参加玄武门之变，并认为这就是他在凌烟阁24位功臣中排名靠后的主要原因。
但实际上，秦琼不仅参加了玄武门之变，还起到了非常重要的作用。当时秦王府的护卫仅有700多人，而太子府和齐王府的护卫加起来却有2000多人，并且李建成手下还有一个名叫薛万彻的猛将，十分骁勇。他是隋朝左御卫大将军薛世雄之子，父亲病逝后投奔了罗艺。因勇武善战，受到罗艺赏识。公元618年11月，窦建德统兵十万进攻幽州。薛万彻亲率百余名精骑，趁窦建德部渡河之际发起突袭，将窦建德杀得大败，一战成名。
两年后窦建德率领20万人马再次攻打幽州，罗艺兵少，支持不住。就在城池将被攻破的时候，薛万彻带领一支数百人的敢死队从城中的地道潜出，从背后对敌人发起了突然袭击，窦建德毫无防备，再次大败而归。唐朝建立后，太子李建成为了和秦王李世民对抗，不惜重金将薛万彻收为己用，并对他委以重任，视为嫡系心腹。
这样一员猛将，自然成了李世民的心头大患。他既担心薛万彻会在玄武门之变中率部救援李建成和李元吉，又害怕他会率部突袭秦王府对自己进行报复。那么谁才能对付薛万彻呢？李世民思来想去，认为只有智勇兼备的秦琼才可以胜任，因此玄武门之变时他才将秦琼留在了门外。事实证明，李世民看人很准。就在他带人在在城内追杀李建成和李元吉的时候，薛万彻果然带着2000多人来救援了。
当时秦琼身边只有700多人，但他临危不惧，利用地形和阵法与薛万彻形成了僵持，硬是把他挡在了玄武门之外。事后，秦琼也因此受到了李世民的重赏。《旧唐书·秦琼传》记载：六月四日，从诛建成、元吉。事宁，拜左武卫大将军，食实封七百户。可见，秦琼不仅参加了玄武门之变，还在其中起到了非常重要的作用。之后的12年里，秦琼经常生病，没有再领兵上过战场，也没有再立过战功，这在一定程度上影响了他在凌烟阁24功臣当中的排名。
最后说一下猛人薛万彻的结局。玄武门之变结束后，他带着数十名亲信逃到终南山躲避。李世民为了招揽他，多次派人进山安抚，最终将他收为己用。后来薛万彻在战场上先后击败了突厥、吐谷浑和薛延陀，成为唐初一代名将。为了表彰他的战功，唐太宗李世民不仅对薛万彻加官进爵，还把自己的妹妹丹阳公主嫁给了他。公元653年，薛万彻参与谋立荆王李元景为帝，事败后被杀。
