1568年，内阁首辅徐阶退休，李春芳接替徐阶担任此职。
和徐阶、张居正这些响亮的名字相比，李春芳在历史上似乎并不那么出名，但是李春芳的履历可不一般：他是嘉靖二十六年的状元，当年和他一起参加会试的还有张居正和后来的文坛领袖王世贞。结果，张居正的排名只是二甲第九名，和李春芳的头名状元隔了十个人的距离，王世贞的名次比张居正还低，是二甲第八十名。
虽然如此，当李春芳代替徐阶担任内阁首辅时，同在内阁担任辅臣的张居正却不大看得起李春芳，有时候竟敢直接顶撞他。
一、直率的张居正
李春芳比张居正大十几岁，他一向为人宽厚，待人态度恭敬，看到张居正的倨傲态度，他不仅没有责怪张居正，更没有利用手中的权力实施打击报复，而只是长叹一声，对张居正说道： “以徐公（指徐阶）的能力和办事风格，尚且因为被人弹劾而被迫退休，像我这样的人又怎么能在这个位置上长久呢？我应该早些请求退归林下才是！”
没想到，张居正听到李春芳的话后不仅没有温言劝解，反倒非常直白地说道： “如果你这样做的话，那倒还可以保住你以前的好名声！”
李春芳知道张居正说话直，但是没想到他会这么直，当时他愣了很长时间，觉得自己再在内阁呆下去会遇到更大的阻力，于是他就果真向明穆宗上书，请求致仕回家。
此时明穆宗即位刚一年，正需要老成持重的大臣辅佐自己。李春芳行事安静稳妥，做事不急不躁，正是明穆宗非常满意的人选，所以，虽然李春芳连着三次上书请求退休，但是明穆宗始终没有批准。
李春芳只好继续在内阁任职。当时，内阁中除了张居正之外，还有一位陈以勤，陈以勤为人正直，做事谨慎，不像张居正那样经常会让李春芳处于尴尬境地。
二、高拱归来
不过，李春芳在内阁的安稳日子并没能持续很久，1569年12月，在张居正的奏请下，高拱重新回到内阁。
徐阶担任首辅的时候，曾经和高拱斗得水深火热，正是在徐阶等人的攻击下，高拱才被迫辞职回家养老。如今，徐阶已退，高拱重回旧地，以他的资历和性格，入阁后马上就获得了控制内阁大权的机会。
李春芳虽然身为首辅，但是他自知不能和高拱争锋，于是只能更加注意自己的言行，以避免与高拱和张居正发生激烈冲突。
高拱果然手段凌厉，他回到内阁不久，陈以勤就因为和他意见不合而被迫辞官回家。深受明穆宗看重的赵贞吉入阁，代替了陈以勤。
赵贞吉性格耿直，脾气火爆，他也没在内阁呆很长时间，很快也被高拱驱逐而出。在李春芳的举荐下，赵贞吉前往都察院任职。
看着昔日的同僚在高拱的专横下一个接一个地离开，赵贞吉心里十分不安，可是即便如此，在高拱想办法对付已经退休的徐阶时，李春芳还是忍不住要替徐阶辩解几句，惹得高拱非常不高兴。
与对待其他同僚不同，高拱对张居正的态度却非常好，虽然张居正以前也和徐阶关系很好，但是高拱并没有因此而迁怒于张居正，两个人在这段时期关系十分融洽，联手处理了不少重大政事。
此时的高拱万万没想到，后来让自己一战出局的正是眼前这位满脸和气、看上去温柔敦厚的白面书生。
三、主动出局
高拱没有先见之明，李春芳却不得不考虑自己的后路：高拱对自己冷眼对待，张居正却偏偏和高拱一唱一和、配合默契，自己空有首辅之名，但是朝政的处理与决策权却几乎被这两个人剥夺殆尽！更让人担忧的是，如果高拱真施展他的凌厉手段，自己又能够抵挡几个回合？
越想越怕，李春芳于是再次向明穆宗提出退休，理由是自己鼻子几次出血，医生给出的诊断结果是“积劳所致”，所以他请求明穆宗怜悯自己身体多病，批准他回家养老。
明穆宗拒绝的态度非常温和，他派了太医为李春芳看病，安慰道： “卿是辅佐重臣，一向以忠诚勤勉著称，朕一直很是倚重，怎么可以因为一点儿小病就退休呢？好好调养身体吧，等身体痊愈了就赶紧回来上班！”
李春芳的内心很感动，但是感动之余，回到内阁上班时却又遇到了新的状况：担任南京给事中的王祯揣摩高拱的心思，自以为高拱一定不想看到李春芳，于是王祯就向朝廷递交了一封奏疏，奏疏中尽是诋毁李春芳的话，诸如“亲已老而求去不力”、“不忠不孝”等，把一顶顶大帽子往李春芳的头上扔去。
一向为人忠厚的李春芳哪儿受得了这样的责难？他十分坚决地再次上书，感谢明穆宗倚重的同时，请求回归田林。
看到李春芳不厌其烦地为同一件事多次上书，明穆宗很不耐烦，当李春芳第五次上书时，明穆宗勉强同意了李春芳的请求，允许他回乡养老，同时派遣官员护送。
后记
关于李春芳退休后的生活，《明史》的记载是“春芳归，父母尚无恙，晨夕置酒食为乐，乡里艳之。”
李春芳回家的时候，父母还健在，一家人经常早晚聚在一起，其乐融融，周围的人都十分羡慕。
1584年，李春芳去世，享年75岁。
早在此之前，高拱在与张居正的斗争中落败，被一纸敕令遣送回乡闲住，于1578年郁郁而逝。闲居期间，高拱又老又病，他强撑着写下《病榻遗言》，大骂张居正阴险刻毒，推动了明神宗对张居正的清算。
张居正担任首辅整整10年时间，期间他实现了年轻时的政治理想，于1582年病逝。他死后不久明神宗就主持了对他的清算，其子女、家人或被流放或被饿死，少有善终者。
