“第四针”再燃新冠疫苗江湖：9大接种方案，国产mRNA疫苗仍在途

·9种新冠疫苗组合中，有3款疫苗创下4个“第一”：北京万泰鼻喷流感病毒载体新冠病毒疫苗——全国首款鼻喷流感病毒载体新冠疫苗；康希诺肌注式重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）——全球首款吸入用新冠疫苗；成都威斯克重组新冠病毒疫苗——首个中国医院牵头研发的获批紧急使用新冠疫苗，也是中国首个获批紧急使用的昆虫细胞技术平台生产的重组蛋白新冠疫苗。

方案中提到的，安徽智飞龙科马生物制药有限公司的重组新冠病毒疫苗（CHO细胞）、珠海市丽珠单抗生物技术有限公司与中国科学院生物物理研究所合作研发的重组新冠病毒融合蛋白（CHO细胞）疫苗、浙江三叶草生物制药有限公司研发的重组新冠病毒蛋白亚单位疫苗（CHO细胞）、成都威斯克生物医药有限公司的重组新冠病毒疫苗（sf9细胞）和北京神州细胞生物技术集团股份公司研发的重组新冠病毒2价S三聚体蛋白疫苗，均属于重组蛋白疫苗。

方案中，康希诺生物股份有限公司研发的注式重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）、吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）和北京万泰生物药业股份有限公司的鼻喷流感病毒载体新冠病毒疫苗，均属于腺病毒载体疫苗。

mRNA是一种天然存在的分子，带有人类细胞的“蓝图”，可以产生靶标蛋白或免疫原，激活体内免疫反应，以对抗各种病原体。mRNA疫苗是继灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗后的第三代疫苗。其基本原理是通过特定的递送系统将表达抗原靶标的mRNA导入体内，在体内表达出蛋白并刺激机体产生特异性免疫学反应，从而使机体获得免疫保护。因为其利用的是病毒基因序列而非病毒本身，所以mRNA疫苗不带有病毒成分，没有感染风险。

近日，在中华医学会2022年医学病毒学大会上，复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏也表示：对全人群而言，混合免疫可以构筑对奥密克戎的免疫屏障，因此建议开展第四针奥密克戎疫苗或者异源接种工作。

国产新冠疫苗全家福。来源：陶黎纳“疫苗与科学”微信公众号

据公开资料显示，BioNTech/辉瑞的新冠mRNA疫苗已经在145个国家获得紧急使用授权（EUA），莫德纳的新冠mRNA疫苗在116个国家获批EUA，全球使用量累计超50亿剂。今年，美国食品药品监督管理局又批准了BioNTech/辉瑞、Moderna针对奥密克戎变异株BA.4/BA.5的二价新冠mRNA疫苗的紧急使用授权申请。

2022年8月，莫德纳在美国和德国的地方法院对辉瑞和BioNTech两家公司提起专利侵权诉讼。根据莫德纳8月在官网发布的消息，该公司认为，辉瑞和BioNTech的新冠疫苗侵犯了公司在2010年至2016年期间提交的涵盖基础mRNA技术的专利。莫德纳认为，两家公司复制了其专利技术的两个关键特征，且在未经许可的情况下继续使用它们。这些突破性技术对于莫德纳自身的新冠疫苗的开发至关重要。

针对此次反诉事件，路透社援引辉瑞的一位发言人表示，公司和BioNTech对自己的知识产权充满信心，并将“积极应对”莫德纳的主张。辉瑞和BioNTech在5日提交的文件中表示，两家公司独立开发了疫苗，称莫德纳的专利“远远超过其对该领域的实际贡献”。莫德纳则未对此事置评。

据香港媒体11月14日报道，莫德纳商业疫苗高级副总裁伯格斯特德（Patrick Bergstedt）表示，莫德纳将把mRNA技术解决方案扩展至香港及亚太地区，并任命在药业界有超过25年经验的吴楚珊出任莫德纳香港区总经理。

国产mRNA疫苗进展如何

沃艾可欣由沃森生物与中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、艾博生物合作开发，已开展的临床试验结果表明，该产品具有良好的安全性、免疫原性和保护效力。据沃森生物近日回复投资者提问的内容显示，该款新冠mRNA疫苗已按照既定临床试验方案完成主要临床试验研究，在相同技术路线的在研产品中，其数据完整度、程序完备度、临床试验进度、可评判度等各方面都有较为扎实的基础。

国内方面，沃森生物称，公司持续与国家药监局药审中心（CDE）积极沟通，并推动新冠mRNA疫苗的上市许可注册申请，已向CDE提交海外三期临床研究首次分析报告，并按CDE要求持续沟通并更新相应资料。

据悉，斯微生物的新冠mRNA疫苗在研发设计中包含了德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒变异株均有的D614G突变，对当前全球范围最主要流行的新型冠状病毒株具有保护效力，有一定的广谱性，这款疫苗在-20±5℃的条件下稳定性良好，有效期长达24个月。斯微生物称，该款疫苗远优于国外的同类疫苗。目前，斯微生物已完成了在老挝当地的土地投资，并已启动建设疫苗生产基地，该工厂计划年产能2000万剂次。这是老挝的第一个疫苗生产基地，也是斯微生物第一个海外疫苗生产基地。

但截至目前，中国大陆还未有已获批上市的mRNA疫苗。有专家认为是国内mRNA疫苗技术尚未成熟，也有人表示是国内mRNA疫苗生态环境还不完备。

多篇聚焦于国内mRNA疫苗生产的文章均表示，递送系统的难点是如何去找到最合适的可结合的LNP（ 脂质纳米粒，广泛用于小分子和核酸药物的递送）；与此同时，还需要满足后面可以规模化生产，是目前mRNA产能扩张的一个瓶颈。目前全球已上市的mRNA新冠疫苗中，主流递送系统都是LNP系统，然而这个系统的专利属于加拿大药厂Arbutus(加拿大杨梅生物制药公司)等少数几家欧美企业和机构。

艾博生物医药有限公司总裁英博在采访时也表示：“关于mRNA最原始的创新、技术甚至专利，其实我们国家还相对比较缺乏。专利也是一个绕不过去的门槛和壁垒。”英博认为，今天mRNA技术的成功，其实是基于在小核酸领域，大家已经摸索了十几年，甚至将近二十年的基础上才成功发展起来的。“因为小核酸领域其实经历了很多起伏，整个技术的发展过程像过山车一样。对待一个新兴的技术，大家刚一开始看到的都是非常积极的一面，只有在真正投入其中才能看到其中的挑战和难度。”

浙江海昶生物医药技术有限公司总裁、创始人赵孝斌也称：“确实，这个行业就是过去两三年一下子被催熟的。”

有了成功的实验室样品后，要解决合规生产，保证每批药物是稳定、可重复的，并设计好临床前动物实验，才能进入临床试验。“对做药来说，能从头做到尾，实现商业闭环，才是真正有意义的。”赵孝斌说。