明神宗万历十年（1582），张居正病逝，其所倡导的改革也因之受挫。政治的腐败与"党争"的激烈，使国家政治机制陷入僵化与紊乱之中。
矿监、税使的四处搜括，严重摧残了城市经济及工商业的发展与繁荣，并激起了城市人民的频繁反抗。
其中较为重要的有山东临清人民反对税监马堂的斗争、湖广人民反对税使陈奉的斗争以及葛贤领导的苏州织工暴动。
同时，土地兼并的激烈与“辽饷”等国家赋税的屡屡加征，更加剧了自耕农的破产与农民生活的贫困，怨声四起。
民间秘密结社活动再度活跃，各地农民纷纷利用白莲教等宗教组织进行反抗活动。天启二年（1622），山东郓城即爆发了徐鸿儒领导的农民起义。南方各省佃农抗租与奴仆索契的斗争也日益激烈。
这些反抗斗争，成为明末农民大起义的前奏，预示着明王朝的统治已如风雨飘摇中的一叶"漏舟”，岌岌可危。
明末农民起义的烈火首先在陕北点燃。这里地瘠民贫、赋役苛重，又兼连年旱灾，饥荒严重，而国家的赋役征发却有增无减，再加上官僚腐败的盛行，最终导致民不聊生。
天启七年（1627）二月，白水县农民王二率领澄城（今陕西省澄城县）饥民群起抗粮，杀死知县，揭开了明末农民大起义的序幕。之后，各地饥民群起响应，很快形成了如火如荼之势。其中势力较大的有王嘉胤、高迎祥、王左挂、王大梁等领导的几支义军。
起义爆发后，引起了明朝统治者的极大恐慌，先后派遣杨鹤、洪承畴等调军围剿。农民军采取流动作战的方针，屡次突破重围进入中原腹地。
崇祯八年（1635）正月，农民军势如破竹，攻克明朝“龙兴”之地——凤阳，放火烧毁了朱元璋父母的陵寝。之后，鉴于陕西官军已出潼关进入中原围剿，各部义军又经河南打回陕西。但在周至（今陕西周至）遭到陕西巡抚孙传庭的伏击，农民军受挫，高迎祥被俘牺牲，其属下将领李自成被拥戴为"闯王"，继续领导战斗。
崇祯十年（1637），杨嗣昌被任命为兵部尚书，制定了四正、六隅、十面网的围剿方针，采取镇压与招抚相结合的策略，从四面八方对农民军进行围剿。
面临严峻的军事形势，农民军内部产生分化，一些义军首领开始动摇并投降，极大削弱了农民军的力量。崇祯十一年（1638），李自成领导的义军在潼关南原陷入明军的重重包围之中，损伤惨重，只剩李自成率领刘宗敏、田见秀等十八骑突围，隐伏于陕西东南的商、雒群山之中。
与此同时，另一支义军首领张献忠面临明军的围堵，也不得不在湖北谷城接受明廷招安，于谷城西郊屯田自养。农民军的斗争形势随之转入低潮。
崇祯十二年（1639）五月，张献忠在谷城历经一段时间的休养后，力量有所恢复，又借河南、山东、河北等地灾害频仍、饥民遍野之机，再度举义，在房县罗猴山大败明军后西向四川，突破明军包围进入湖北，攻占襄阳，粉碎了明军的围剿计划，使起义形势开始由低谷走向高潮。
李自成闻讯后，也很快冲出商、雒山，突入河南，招集流民，接纳了宋献策、牛金星、李岩等一批失意知识分子并接受其建议，提出了"均田免粮"的口号，受到了农民群众的热烈拥护，义军队伍愈加壮大，很快形成了几十万人的声势。
崇祯十四年（1641）正月，李自成率军攻破河南重镇洛阳，不久就占领了河南全省。崇祯十六年（1643）又挥军进入湖广，攻克襄阳。三月，李自成改襄阳为襄京，称新顺王，建立政权，设置了上相、左辅、六弼等行政机构。十月，李自成率军攻破潼关，进占西安，改西安为长安，称西京。
次年正月初一，宣布建国号为“大顺”，年号“永昌”，更定官制，以牛金星为大学士平章军国事，以宋献策为军师，进一步完善政权组织并正式开科取士。
与此同时，张献忠也于崇祯十六年（1643）五月，率军攻下武昌，封官建制，称大西王。不久，又攻占长沙，席卷湘赣。次年正月，出于战略考虑，张献忠放弃长沙，进军四川，很快攻克成都。十一月，张献忠在成都称帝，建国号为“大西”，年号“大顺”，以成都为“西京”，建立了军政机构。
崇祯十七年（1644）二月，李自成率百万大军攻占太原后，分兵两路，直捣北京。三月十九日，农民军攻克北京，崇祯皇帝在绝望中于万寿山（今北京景山，又称煤山）自缢身亡。至此，统治中国达276年之久的明王朝被淹没于农民起义的滚滚洪潮之中。
大顺军攻入北京后，军事形势仍然十分复杂。福王朱由崧在南京称帝，建年号“弘光”，仍控制着江南半壁江山；在山海关附近，明朝宁远总兵吴三桂还手握重兵，随时有可能兵逼北京；而雄踞辽东的清政权对中原地区早就虎视眈眈，对身处要冲之地的吴三桂更频频进行拉拢、劝降，以期打开通往关内的通道。
以李自成为首的起义军将领这时已经被暂时的胜利冲昏了头脑。他们既未提出明确的战略目标，也未对尚在北京的原明朝上层人物进行积极的分化、争取与利用，只派少量军队去征讨南明势力，山海关方面也只派几千人前去防御。
几十万大顺军屯驻京城，忙于享乐以及对明朝归降官吏的拷掠追赃，将明朝的大批降官又推回到了农民军的对立面，造成自我孤立。因而，当身处要冲之地的吴三桂由“归李”转向“降清”后，也就不可避免地导致了大顺政权迅速败亡的厄运。
明朝灭亡后，李自成即派人对吴三桂进行劝降。面对自身所处的困境，吴三桂于无奈之中，不得不作出了"归李"的决定。但在回京途中，得悉其父吴襄被大顺政府追赃受刑，爱妾陈园园亦被刘宗敏所夺，盛怒之下，又改变主意，返回山海关，转而降清。
李自成闻讯后，立刻于四月十三日率军6万东征吴三桂。四月二十一日，双方于山海关外的一片石展开激战。在大顺军已经取得军事优势的情况下，多尔衮所率清军赶到并突然参战，大顺军猝不及防，转为败势。
大将刘宗敏负伤，李自成率军连夜撤退。二十九日，在清军步步逼近的情况下，李自成在武英殿草草举行了即帝位典礼，随后慌忙撤离了北京。同年十月初一日，清世祖福临正式迁都北京，开始了对全国政权的争夺。
由于受“横行天下为快”的流寇主义思想的影响，大顺农民军不重视根据地的建设与巩固，因而在清军的紧紧追击下，全无根据地可守，一溃千里，从山西、陕西、河南节节败退至湖北。
清顺治二年（1645）四月，大顺军在鄂、赣边境接连失利。刘宗敏被俘遇害，牛金星逃亡，宋献策降清。
五月初，李自成率部行至湖北通山县九宫山时，突遭当地主武装的袭击，李自成被害身亡，大顺政权覆灭。
之后，清朝统治者在对驻兵四川的张献忠诱降未果后，挥军入川。清顺治三年（1646）十二月，张献忠于四川北部西充县的凤凰山下遭清兵袭击，中箭身亡，大西政权亦随之消亡。
