·7月28日是第13个“世界肝炎日”，今年中国的宣传主题是：坚持早预防，加强检测发现，规范抗病毒治疗。
·既然绝大部分NASH（非酒精性脂肪肝炎）没有症状，为什么不再等等，在肝病的下一个阶段治疗呢？这是因为NASH既是出现肝脏损伤的起始阶段，也是阻断损伤的最后机会。
肝脏是人体最重要的解毒器官与代谢器官。多能的肝脏也是人体最“强悍”的器官，肝细胞具备近乎无限复制的能力。肝脏也因此成了唯一可以在受伤后再生的器官。但很多人的肝脏仍然由于各种原因变得无比脆弱，肝炎就是让很多人听了生畏的名字，乙肝曾经造成的健康乃至社会影响鲜有疾病可以匹敌。
今天，随着病毒性肝炎领域药物研发的进展，乙肝、丙肝等曾令人色变的肝炎肇事者威胁正在下降。可同时，另一种肝炎正在悄悄扩张，而且没有任何FDA批准的治疗药物，属于真正的无药可救，它就是非酒精性脂肪肝炎，还有一个常见的简称：NASH。
滴酒不沾也能有脂肪肝
肝炎（hepatitis）是指肝脏发生了炎症。说到肝炎，很多人第一反应会是乙肝这样的病毒性肝炎，如果说不是病毒导致的肝损伤，不少人的第一反应会是酒精肝。这对应了乙肝感染与酒精滥用的普遍性。但能损伤肝脏细胞，导致肝炎发生的远不止病毒、酒精，像一些自身免疫疾病也能导致肝炎。而随着高效的乙肝疫苗、治愈性的丙肝治疗药物的普及，肝炎，特别是进展到更为严重的肝硬化中，NASH，这个很多人不那么熟悉的肝炎类型，占比越来越高。
NASH是nonalcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪肝炎的简称。从名字可以看出，NASH是脂肪肝炎，但与酒精无关。更广泛一点看，NASH属于非酒精性脂肪肝病的一种。很多人可能都听说过喝酒伤肝以及酒精肝，后者其实就是酗酒导致的肝脏内脂肪酸异常积累，出现酒精性肝病，程度较轻的是酒精性脂肪肝，加重后发生炎症就会转为酒精性肝炎。
酒精性肝炎非常常见，像美国的数据显示重度饮酒者里可能有高达35%的人有酒精性肝炎。也正是由于酒精导致肝病变的能力过于出众，才会在医学上获得专门的酒精性肝病分类。但有些人很少喝酒，甚至滴酒不沾，仍然会出现与酒精性肝病非常类似的肝脏病变——脂肪过度囤积，这种疾病就被称为非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。
类似于酒精肝，NAFLD也可以根据病变严重程度分为两种：非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH，区别在于前者 只有脂肪囤积的表现，而后者已出现炎症，就是肝细胞已经有损伤。
正在超越其它肝炎的NASH
不同于酒精性肝炎与病毒性肝炎，NASH以及NAFLD的病因仍然未知。大家听到脂肪囤积过度，会很自然联想到肥胖，超重或肥胖的人确实有更高的风险换上NAFLD以及NASH。不过这只是患病风险增加，不是绝对对应的病因。其它一些代谢类疾病如2型糖尿病、高血压也会增加NAFLD风险。与诸多代谢疾病的关联密切，让NFALD以及NASH也被视作是代谢类疾病。
现代社会包括肥胖症在内的代谢类疾病发生率正在飞速上升，也让NASH飞速崛起。据估计，全球有25%的人患有NFALD，其中约有20%会发展为NASH。过去，病毒性肝炎如乙肝、丙肝是对肝脏的最大威胁，但乙肝疫苗的普及让很多发达国家乙肝感染情况大为好转，像美国目前估计慢性乙肝患者大概是100-200万左右。而丙肝也有了治愈性药物。
上述疫苗、抗病毒药的突破也彻底改变了医疗现实。在治愈性的丙肝药物出现前，美国肝移植归因里病毒性肝炎一直排在首位，仅丙肝就能占到30%，可到2020年时丙肝占比已经只有12%，乙肝是6%。当下肝移植的头号肇事者是酒精性肝炎，接下来就是NASH。而且NASH不断上升的趋势意味着很快它就有可能成为发达国家严重肝损伤乃至肝移植的首要因素，甚至在美国女性中已是如此。
为什么关注NASH：护肝的最后机会
关注医药业发展的朋友可能也会注意到NASH在过去几年成了新药研发的焦点。这是由多个原因促成，首先，NASH的患者人数极多，又没有获得验证的治疗方案，因此有着巨大的商业前景。
其次，NASH也是肝病领域少数给创新药留下待填补空白的方向。酒精性肝炎病例众多，它最有效的治疗是戒酒，几乎没有药物研发的空间。病毒性肝炎在丙肝完成治愈性突破后，仅剩下乙肝功能性治愈与丁肝等罕见病毒类型存在未满足的医疗需求，但商业前景未必有研发难度大。
潜在巨大商业空间加上肝病领域整体急剧缩小的未开垦疆域，使得做过或想做肝病方向医药研发的公司都会重点考虑NASH。
不过非医药行业的人或许也会好奇：为什么医药公司会聚焦NASH，而不是更广泛的NAFLD或者比NASH更早期的NAFL。这是疾病特点决定的。肝脏疾病有发展过程，全球每4个人中有一个患有NAFLD，其中NAFL仅是脂肪异常囤积，肝细胞尚未受损，里面也只有20%的人会进一步发展到NASH。这意味着NAFLD与NAFL的患者人群虽然更多，但绝大部分人没有受到急切的健康威胁，也就没有迫切的药物需求。
绝大部分NASH患者和更早期的NAFL一样，都没有症状。可不同于NAFL，他（她）们的肝脏已经有发炎、受损的表现了，这带来了更明确的治疗目的：阻断或逆转这些损伤。可既然绝大部分NASH也没症状，那为什么不再等等，在肝病的下一个阶段治疗呢？这是因为NASH既是出现肝脏损伤的起始阶段，也是阻断损伤的最后机会。
NAFLD与酒精性肝病的发展过程极为相似，第一阶段都是NAFL这类脂肪异常囤积，第二阶段是如NASH的肝脏发炎。前文提到过，肝细胞具有极强的再生能力，在这两个阶段，只要伤害肝细胞的因素不在了，肝脏可以自我修复，回归正常。可肝炎进一步发展的话，下一个阶段就是肝硬化，此时肝脏已经有了不可逆的损伤，不仅肝脏的自我修复功能无法逆转肝硬化，现在也没有任何药物可以改善肝硬化。
因此，NASH是阻断肝脏损伤的最后窗口。NASH患者人数不断攀升，也意味着未来有更多人有转变成肝硬化的风险，NASH的药物研发也就有了抓住最后时机的紧迫性。
NASH：蓝海市场与新药坟场
但最近几年，NASH对新药研发来说更像是坟场而不是蓝海。今年6月，曾经被寄予厚望的NASH潜在新药奥贝胆酸被FDA拒绝，使其公司Intercept决定终止在NASH领域的进一步投入。而丙肝药物大获成功的吉列德，几年前有多个NASH在研药物进入三期临床，却在2019-2020年间连续翻车，如今仅剩下一个与司美格鲁肽联用的临床试验还在进行。
NASH为何成了天堑般的存在？
一方面，NASH成因不明，病理极为复杂，增加了药物研发难度。从代谢上看，它涉及脂肪过度囤积于肝脏，可仅仅是这一个代谢表现，背后的机理包括胰岛素抗性、脂肪酸合成与脂肪酸利用等多个方面。从积极角度看，涉及多个机理意味着有很多个潜在靶点可以尝试，也确实有很多医药公司开发了各种靶点的潜在药物分子。可从更为现实的角度考虑，这意味着很难确定某个单一靶点在治疗上能起关键作用。
NASH的致病机理复杂，带来了多样的潜在靶点。本文作者供图
而且NASH不仅是代谢这一个方向上有问题，作为肝炎，它还涉及到炎症反应，组织受损后的纤维化等机理。
可以和酒精性脂肪肝炎做对比。它成因明确，应对也非常简单，只要戒酒，导致肝炎的原因去除了，依赖肝脏极强的自我修复能力，酒精性肝炎可以康复。当然，对于酗酒者来说，戒酒的难度非常大，可至少从医学上，酒精性肝炎有极为有效的治疗方法。
NASH理论上和酒精性脂肪肝炎一样，只要把导致NASH的病因去除了，就可以坐等肝脏自己把自己“治好”。可是在NASH纷繁的致病机理下，怎么才能把病因去除？如果一个靶点只涉及了NASH致病的一部分机理，针对该靶点的药物能否展现足够的有效性呢？
担心单个靶点不够，是否可以多个药物加在一起，把所有靶点都覆盖呢？确实很多科学家都相信NASH会需要联合治疗，但这也很容易踩中NASH药物研发的另一个雷：安全性。
虽说NASH是狙击肝硬化的最后窗口，但进展到肝硬化的只是少数。就算NASH到了很严重的程度，已经有大量纤维化，仍然只有约20%的患者会在两年内进阶到肝硬化。加之NASH患者绝大部分没有任何症状，相关药物必须有非常好的安全性，否则很难过得了收益风险平衡这一关。
参考奥贝胆酸的折戟。它是FXR激活剂，可以抑制胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢，从而改善NASH，但FXR激活剂有一个显著的副作用：引发瘙痒。2022年公布的奥贝胆酸三期临床试验第二次中期分析里，跟踪至少18个月的近千名受试者中，高剂量组22.4%的患者纤维化改善超过1级且NASH无恶化，安慰剂组是9.6%，低剂量组与安慰剂组无区别。可是高剂量组发生瘙痒的比例高达55%。这让FDA以及FDA召集来的外部专家都认为没有做到收益大于风险，导致了最终的拒批。
当奥贝胆酸这样针对单个靶点的药物都很难顾及治疗NASH所需的极高安全性时，可以想象联合多种药物治疗时的风险。
奥贝胆酸折戟后，下一个有望冲击NASH第一药希望的是Resmetirom，一个甲状腺激素受体（THR-β）的选择性激动剂。该药在三期临床试验中用药组约有25%的患者做到了纤维化改善超过1级且NASH无恶化，安慰剂组是14%，安全性上没有遇到奥贝胆酸般的严重问题。不过这也只是让不到三成的患者有好转，绝大部分患者都没有收益。这意味着NASH新药还有需要继续大幅提高有效性的压力。
随着GLP-1类药物在减肥领域的大放异彩，很多人对司美格鲁肽等GLP-1药物在NASH中的有效性充满期待。最近一个NAFLD二期临床试验里，默沙东的GLP-1R/GCGR双激动剂Efinopegdutide显著降低患者肝脏脂肪水平，甚至超过了对照组的司美格鲁肽（24周后肝脏脂肪水平降低72.7%对42.3%），这更让很多人对减肥针也能治NASH充满期待。
不过需要注意，NAFLD可以通过减重来改善，这很对GLP-1RA药物的胃口，可NASH的临床改善目标——纤维化，未必类似。而且司美格鲁肽过去多个单药的NASH临床试验未表现出令人信服的有效性。这都让此类药物的未来存在较大的不确定性。
NASH不仅大部分患者没有症状，确诊以及判断病情严重程度还严重依赖肝脏活检来明确肝细胞受损以及纤维化的程度。GLP-1类药物在早期临床试验里极易做到的肝脏脂肪水平下降，与真正的NASH好转指标，如纤维化程度降低等，未必有很好的关联性。这其实也增加了NASH临床试验的难度。
短期内，复杂且尚未明确的致病机理，极高的安全性要求，以及确诊跟踪病情的困难，都会让NASH领域很难出现一个颠覆性的药物，即便有新药出现，很可能也只会带来较为有限的改善。
由于现代生活、饮食方式，肥胖症、高血压、2型糖尿病的发病率都在不断上升，这也让NASH这种“寂静”的肝炎，对社会的威胁也越来越大。或许对于个人，远离NASH的最好方式，就是从生活方式着手，远离肥胖、高血压等增加NASH风险的因子。
（作者周叶斌，系美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士，长期从事免疫学研究，目前在药企从事新药研发。）
参考资料：
https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/symptoms-causes
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554549/
https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-1877-9656.pdf
https://emedicine.medscape.com/article/776313-overview
https://www.gastroenterologyandhepatology.net/archives/july-2023/update-on-clinical-trials-for-nonalcoholic-steatohepatitis/
