1643年5月 ，李自成在襄阳设官建制， 称新顺王后，率大顺军从湖北、河南返回陕西老家 。
大顺军西进途中，在襄城（今河南许昌襄城县）、潼关与新晋兵部尚书（亦称督师） 孙传庭所率的军队发生激战，接连两次大败孙传庭。在当年9、10月间爆发的潼关之战中，李自成指挥大顺军将粮弹缺乏、瘟疫流行、士气低落的孙传庭军击溃， 斩获无数。10月初3日，孙传庭率残部撤往渭南途中被追击的大顺军打死 ，所部几乎全部战殁。崇祯帝却认为孙传庭是诈死潜逃，没有给予他任何追赠与表彰。
孙传庭是明末不可多得的高级军事将领，他足智多谋，能征善战，多次挫败李自成等农民军，屡建奇功。只可惜崇祯帝生性多疑猜忌，经常插手前线大将的军事部署，使一线军事将领们饱受掣肘，无所适从，孙传庭的败死，和崇祯帝的瞎指挥、横加干涉有很大关系。他的死，是大明这座摇摇欲坠巨厦的一大损失 ，就连《明史》的编纂者都哀叹道：
“传庭死，明亡矣” 。
随着孙传庭的战死、潼关的攻破，通往西安的屏障被打开了，李自成便无所顾忌地挥军以破竹之势向西安挺进。1643年10月下旬，大顺军一举攻克西安，后又攻掠三边（明朝“三边”指延绥（陕北）、宁夏、青海三镇，当时均属于陕西）与山西的部分地区，从而基本控制了西北地区（今陕、甘、宁、青及山西一部），为最终进军北京建立了一个相对稳定的大后方。
到1643年（明崇祯16年）底，李自成雄踞西安，势力范围包括东面的河南、西面的陕、甘、宁、青，南面的湖广荆、襄地区，俨然已将大明的疆土割下一大块来。崇祯十七年（1644，甲申年）元旦，李自成正式在西安建国，国号“大顺”，年号“永昌”，并重新更正了官制。
史载，李自成西安建国后，在关外的满清摄政王多尔衮曾经向他致信，想和他联手砍伐大明这棵巨树，但李自成并未对这个建议做出积极回应，或曰置之不理。
李自成苦战18年，屡仆屡起，不屈不挠 ，几乎将百余万明军主力全部歼灭，对明王朝造成了毁灭性打击 。彼时，盘踞西北的李自成、虎踞西南（四川）的张献忠以及在辽东的满清对明王朝形成了巨大威胁，也间接加快了李自成的胜利进军。在李自成、张献忠以及满清的接连打击下， 明王朝元气大伤 ，已是奄奄一息了，特别是李自成，拥兵百万，连战连捷，已具不可阻挡之势，崇祯帝预感到大明王朝以及自己末日将近，整日愁眉不展，长吁短叹。
缺人缺钱、无兵可调的崇祯听说李自成率农民军出陕西渡河入山西，欲经河北直捣帝都北京的消息后，反复掂量后选任东阁大学士李建泰担任督师，委以兵部尚书之职并赐尚方宝剑，可便宜从事，率京军往西北方向开去，以阻抗李自成大军。不料李建泰是银样镴枪头，中看不中用，在山西曲沃兵败后干脆投降了李自成。面对这种不利情况，有人建议迁都南京，但崇祯狐疑不决，便急调各地督抚率兵勤王，只有宁远总兵吴三桂率部进京，又入关不成，半途折回，崇祯缺钱又无人，皇亲国戚、满朝文武一个个装穷不愿捐资助饷，他只能坐以待毙。
崇祯十七年（1644）正月初八，李自成在长安誓师出征，向北京挺进。大顺军渡过黄河后，大将刘芳亮率左军沿黄河北岸东进，攻占山西南部及河北一带，以截断崇祯帝南逃之路。李自成率主力大军经太原、大同、宣府（河北宣化 ）等地从北面攻击北京，形成南北夹击之势。
1644年3月18日大顺军围困京师。崇祯拒降，又拒绝与李自成平分天下的要挟，负隅顽抗。次日，曹化淳、张永裕等明宫太监及守城军民打开广安门、朝阳门，迎李自成进京。北京陷落。崇祯朱由检在城破后自缢于煤山（景山）。立国276年的明王朝灭亡。
李自成浴血奋战18年，最终成了明王朝的掘墓人。李自成进京后采取了一系列安抚措施，逐渐稳定了京师社会秩序；对归附大顺朝的故明官员采取笼络姿态，对旧官僚机构进行了清理，努力解决新政权的财政问题；为建立全国性政权采取了一些措施。
李自成在西安大顺政权的基础上，进京后又进一步加以完善。他设立天祜殿，相当于明朝的内阁，为最高中央政权。同时还设立吏、户、礼、兵、刑、工6部。在地方政权上他也很重视，每占领一地即委任官员治理。但他委任的地方官大多是明降将，这些人逼于无奈投降，一有风吹草动即旋而复叛，据城抗拒大顺军。
入京后，他重用士人（读书人），命他们奔赴各地，以招抚地方，宣布愿意归降大顺的明朝文武官员仍旧各任原职。为了解决粮饷难题，他还建立了较为完备的军事制度，并实施了屯田制。
李自成攻入北京后，初期的一些政策是行之有效的，军队的纪律也还算严格，但由于小农思想作祟，或因策略管理上的失误，一些随李自成出生入死的官员滋生了腐化享乐思想，军队的纪律也随之涣散下来，权将军刘宗敏等功臣为解决财政困境，开始大肆抓捕、拷掠故明皇亲贵戚、文武官员，以逼捐助饷，致使人心浮动，明朝遗老遗少、豪绅富商们纷纷收拾金银细软，扶老携幼逃出京城，相率南下 。本已渐趋稳定的局势又开始变得暗流汹涌、纷乱如麻。
镇守山海关的明朝总兵吴三桂，其麾下的关宁军是明廷抵御清军的主力。李自成其实意识到了吴三桂的重要性，他拥有重兵，事关北部边防，但因击垮了大明，身心膨胀，失于轻敌，仅派明降将唐通和降附的故明兵部侍郎左懋第携带金银、粮草前往山海关招抚。
得知李自成占领北京、崇祯自挂煤山后，吴三桂也在密切关注着局势的变化。他与满清血战多年，不可能北降死敌，大明亡了又没了效忠对象，势单力孤又有两面受敌的危险，思来想去，决定归降李自成。但由于刘宗敏等人目光短浅，拘捕、拷掠三桂父吴饷、霸占三桂爱妾陈沅，吴三桂冲冠一怒重新夺占山海关，致使招降工作功亏一篑。
在接下来的山海关西罗城之战中，处于优势的李自成军主力被吴三桂军和应邀而来的满清八旗大军夹击，几乎全军覆没，李自成和少量亲信侥幸逃回京城。因为李自成、刘宗敏等大顺领导层的盲目短视，加上李自成身边缺乏足智多谋的儒士（类似建明功臣李善长、刘伯温、宋濂、叶琛、朱升等高能谋臣）辅佐，所以将一手好牌打烂，也将吴三桂这个举足轻重的人物拱手推给了满清。
在李自成惨败山海关西罗城一片石后，京师人心惶惶。在这种极度不利的情况下，李自成仓促称帝后焚烧宫殿，率军匆匆撤离北京。满打满算，他只在北京待了短短42天。
之后，多尔衮在吴三桂的引领下，不费吹灰之力便进了北京，轻易将李自成打下的江山据为己有。在吴三桂军以及清军的紧追不舍下，李自成大顺军已经失去了往日的威风，屡战屡败，潼关惨败后，又放弃西安南逃，接着又败于武昌、九江，损兵折将，减员严重。九江富池口一战，李自成军被吴三桂以及英亲王阿济格率领的八旗劲旅追上，旋即展开混战，李自成军伤亡惨重，刘宗敏等悍将相继阵亡。
1645年5月 ，李自成率残军从九江辗转来到其西南方向的九宫山区（今湖北通山县境内） ，阿济格等率清军尾随而至，对大顺军余部展开大规模围攻。当月的某一天，李自成在九宫山牛迹岭被当地团练（一说普通村民）突袭，猝不及防的李闯王后脑被一把铁铲击中，肝脑涂地，顿时毙命（还有一说：被乡民打死的是其替身，李自成本人则秘密潜往湖南石门夹山寺剃度出家）。至此，李自成这个将大明搅得天翻地覆的枭雄人物退出了历史舞台，满清成了最大赢家，中国历史上刀光剑影、硝烟弥漫的一章基本告一段落。
李自成出身农家，小农意识严重，同封建时代绝大多数农民起义领袖一样，他也有浓烈的皇权思想。建立政权后，他便称王称帝，并大封诸臣。他脑袋里的流寇思想也很严重，没有登高望远的眼光，没有济世救民的宏图，始终没有建立起一个巩固的根据地。也没有始终如一地严肃军纪，致使推翻明朝的大顺政权很快失去民心。另外，他有浓烈的平均主义思想，其“均田免粮”的口号看似极具诱惑力，其实是不能成为现实的，正是因为这一决策导致大顺政权财政困难，而随后发生的一系列追赃助饷的暴行，最终也导致了李自成的彻底失败。
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