薛万彻出身将门,父亲是隋左御卫大将军薛世雄,隋末为涿郡(治蓟县,今北京城西南)太守。隋大业十三年(617年),薛世雄在河间之战中败于窦建德率领的河北义军,惭恙发病,不久便去世了。薛万彻自与兄长薛万均随父亲客居幽州,兄弟二人都因武艺出众受到涿郡守将罗艺的赏识。后二人与罗艺一齐归附唐高祖李渊,授车骑将军,武安县公。
薛万彻在入朝后就到太子手下做事,李世民所拥有的实力雄厚的集团对太子构成了严重威胁。太子为保住地位想要反对李世民。世民先发制人杀死了太子。薛万彻带领2000精兵赶来攻打玄武门,但久攻不下又转攻秦王府。但李世民很快就控制了局面,薛万彻只能躲进深山。
李世民多次派人跟他说自己不会怪罪他,他才敢出来。后来他被任命为右领军将军。在世民登基两年后,他随军攻打了突厥。在士兵士气低下时,他安慰说:现在城中已经没有声音了,说明已经是败亡的时候了,这个时候千万不能放弃。最后因击败突厥有功,又被封为大都督。
在玄武门之变中,他带着太子府中所有的护卫拼死进攻玄武门,想保太子,见攻不下又转攻秦王府。直到亲眼见到太子的头颅,他知道已经回力无天,逃入了深山。李世民数次派人宽慰后,才出来向李世民谢罪。后来他又击败突厥,从征吐谷浑,大败薛延陀,进攻高句丽。在李治登基四年后,因谋反的败露而被斩杀。
李世民知道后一听是这事也是又好气又好笑,既贵为皇帝有要当姐夫,碍于身份不好与妹夫薛万彻直截了当地说,于是李世民是旁敲侧击,利用各种法子。先是各种暗示,接着观摩动物,后来皇帝在宫里摆下酒席,把所有的姐妹与驸马都请了来。事前他给其他各位做了交待,今儿个,你们要在席上敲打他。名将薛万彻对房事一无所知,李世民用了一法让他高兴的回去了。